Что такое вариегатная порфирия?

Вариегатная порфирия (лат. porphyria variegata, смешанная порфирия) — это подтип печеночных порфирий. Данное наследственное заболевание характеризуется кожной фотосенсибилизацией (патологической реакцией на свет), системной неврологической симптоматикой или их сочетанием. В мире болезнь считается очень редкой, за исключением Южной Африки, где она регистрируется приблизительно у 1 из 300 представителей белого населения. Происхождение этой мутации прослеживается до голландских поселенцев, вступивших в брак в Южной Африке в 1680 году («эффект основателя»).

Каковы причины вариегатной порфирии?

Вариегатная порфирия вызвана мутацией в гене фермента протопорфириногеноксидазы (PPOX). Этот фермент играет ключевую роль в цепи биохимических реакций синтеза гема. Гем представляет собой железосодержащий пигмент и является незаменимой частью гемоглобина — молекулы, переносящей кислород с током крови. У людей с вариегатной порфирией активность фермента PPOX снижена примерно на 50%. В результате происходит накопление токсичных промежуточных продуктов метаболизма порфиринов (в частности, уропорфирина и копропорфирина), отложение которых в тканях приводит к фототоксическому повреждению кожи с образованием пузырей.

Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу. Это означает, что вероятность передачи мутантного гена от больного родителя каждому ребенку составляет 50% независимо от пола.

У большинства гетерозиготных носителей клинические признаки и симптомы манифестируют лишь под воздействием внешних триггерных факторов: приема определенных лекарственных препаратов, стресса, гипокалорийных диет или голодания, а также гормональных колебаний. Эти факторы увеличивают потребность печени в геме и ферментах его синтеза. Сочетание повышенной потребности и генетически обусловленного дефицита фермента PPOX нарушает биосинтез гема и провоцирует развитие острого порфирийного криза.

Каковы признаки и симптомы вариегатной порфирии?

Примерно у 60% носителей мутации в гене PPOX заболевание протекает бессимптомно (латентная форма). Среди лиц с клиническими проявлениями кожная фотосенсибилизация встречается в 3–5 раз чаще, чем системные неврологические кризы. В ряде случаев наблюдается симультанное поражение кожи и нервной системы. Как правило, острые приступы впервые манифестируют в молодом зрелом возрасте и часто бывают спровоцированы началом приема нового медикамента.

В детском возрасте симптомы вариегатной порфирии развиваются крайне редко (обычно при гомозиготных мутациях); в таких случаях заболевание протекает тяжело, приводя к инвалидизации, задержке физического развития и интеллектуальным нарушениям.

Вариегатная порфирия

Вариегатная порфирия

Кожная фотосенсибилизация

Большинство пациентов с клиническими проявлениями страдают повышенной фоточувствительностью кожи. На открытых участках тела, подвергающихся инсоляции (лицо, тыл кистей), возникают субэпидермальные пузыри, повышенная ранимость и ломкость кожи, поверхностные эрозии, рубцовые изменения, дисхромии (гипер- или гипопигментация) и гипертрихоз (обычно на височных и скуловых зонах лица).

Системные симптомы (острый приступ)

Острые атаки проявляются выраженным синдромом «острого живота» (сильными абдоминальными болями без перитонеальных знаков), неукротимой рвотой, диареей или упорным запором. Неврологические нарушения включают проксимальную мышечную слабость конечностей, способную прогрессировать до арефлекторного тетрапареза, судорожного синдрома и дыхательной недостаточности вследствие паралича диафрагмы. Психические расстройства манифестируют тревожностью, бессонницей, спутанностью сознания, бредом и галлюцинациями. К вегетативным симптомам относятся синусовая тахикардия и артериальная гипертензия. Лабораторно часто регистрируется электролитный дисбаланс, особенно выраженная гипонатриемия и гипомагниемия.

Какие методы обследования необходимы?

Во время острого приступа диагноз вариегатной порфирии подтверждается следующими исследованиями:

  • Высокий уровень порфиринов и их предшественников в моче (дельта-аминолевулиновая кислота, порфобилиноген, копропорфирин и, в меньшей степени, уропорфирин). В межприступный период показатели мочи могут нормализоваться.
  • Высокая концентрация порфиринов в кале (копропорфирин, протопорфирин и специфический порфирин X) — этот анализ наиболее стабилен для дифференциальной диагностики даже вне криза.
  • Флуоресцентная спектрофотометрия плазмы крови, демонстрирующая характерный эмиссионный пик при длине волны 625–627 нм (выявляется как у пациентов с клиникой, так и у бессимптомных носителей).

Исследования должны выполняться в специализированных референс-лабораториях с соблюдением строгих правил транспортировки биоматериала (защита от света).

Для неотложной диагностики у постели больного могут использоваться полуколичественные экспресс-тесты на повышенный уровень порфобилиногена в моче (тест Хоша или тест Эрлиха).

Гистологическая картина при биопсии кожи аналогична поздней кожной порфирии: выявляется субэпидермальный щелевидный пузырь с сохранением сосочкового рисунка дермы («фестоны») без выраженного воспалительного инфильтрата. Отмечается PAS-положительное утолщение базальных мембран и стенок дермальных сосудов.

Другие клинико-лабораторные исследования проводятся исходя из соматического статуса и тяжести приступа.

Как лечится вариегатная порфирия?

Тактика ведения острого нейровисцерального криза при вариегатной порфирии аналогична лечению приступов других острых порфирий и включает в себя:

  • Экстренную коррекцию водно-электролитных нарушений (в особенности гипонатриемии)
  • Купирование судорог бензодиазепинами, сульфатом магния или габапентином (традиционные противосудорожные, такие как карбамазепин или фенитоин, строго противопоказаны)
  • Контроль выраженной тахикардии и артериальной гипертензии кардиоселективными бета-блокаторами
  • Купирование интенсивного болевого синдрома опиоидными анальгетиками
  • Снижение тошноты и рвоты фенотиазинами или ондансетроном
  • Внутривенное введение аналогов гема (аргинат гема или гематин), особенно в тяжелых случаях, не отвечающих на инфузии растворов декстрозы и симптоматическую терапию в течение 24 часов.

Пациенты с вариегатной порфирией должны быть подробно проинформированы о факторах риска, способных спровоцировать криз. Хотя основным провокатором выступают медикаменты, в ряде случаев триггер остается неустановленным. Рекомендуется строго придерживаться следующих мер профилактики:

  • Исключить низкоуглеводные диеты и голодание; быстрое поступление углеводов (пероральный прием или инфузия глюкозы) способно абортировать начинающийся приступ.
  • Ограничить употребление алкоголя (рекомендуется полный отказ) и прекратить курение.
  • С осторожностью подходить к назначению любой экзогенной гормональной терапии (включая оральные контрацептивы).
  • Наносить непрозрачные физические фотозащитные средства (санскрины на основе диоксида титана или оксида цинка) и носить плотную защитную одежду при выходе на улицу; поражающее излучение находится в синей части видимого спектра (полоса Соре, 400–410 нм), которая не блокируется стандартными химическими солнцезащитными фильтрами.
  • Использовать косметические средства для автозагара, содержащие дигидроксиацетон, поскольку создаваемый ими искусственный пигмент частично отражает свет полосы Соре.

Подбор безопасной фармакотерапии требует постоянного обращения к актуальным национальным и международным регистрам порфириногенности лекарственных средств. Следует избегать полипрагмазии.

Таргетный препарат гивосиран (givosiran) — терапевтическая малая интерферирующая РНК (siRNA), ингибирующая синтазу аминолевулиновой кислоты 1 (ALAS1) в печени, — демонстрирует высокую клиническую эффективность в профилактике рецидивов острых печеночных порфирий.

Список литературы

Статьи на DermNet

Другие ресурсы

Книги о заболеваниях кожи