Что такое порфирии?

Порфирии — это группа наследственных метаболических нарушений, характеризующихся накоплением предшественников гема в организме. Они классифицируются на острые печеночные порфирии и хронические кожные формы.

Специфический дефицит определенного фермента на пути синтеза гема обусловливает конкретные клинические проявления заболевания.

Типы порфирии и биохимический путь синтеза

Синтез гема и порфирии

Что такое острая печеночная порфирия?

Выделяют 4 формы острой печеночной порфирии. Для них характерны рецидивирующие острые приступы тяжелой «нейровисцеральной» абдоминальной боли.

К трем острым печеночным порфириям с аутосомно-доминантным типом наследования относятся:

Клиническая картина, первичная диагностика и тактика ведения острого приступа идентичны для ОПП, ВП и НКП. Поражения кожи могут наблюдаться при вариегатной порфирии и наследственной копропорфирии, но никогда не возникают при острой перемежающейся порфирии.

Порфирия, обусловленная дефицитом дегидратазы дельта-аминолевулиновой кислоты (АЛК-дегидратазная порфирия), — крайне редкая печеночная форма с аутосомно-рецессивным типом наследования; в литературе описаны лишь единичные клинические случаи, поэтому в данной статье она не рассматривается.

Кто находится в группе риска?

Острая перемежающаяся порфирия, вариегатная порфирия и наследственная копропорфирия регистрируются по всему миру, однако в ряде регионов их распространенность существенно выше вследствие эффекта основателя (например, ОПП в Швеции и вариегатная порфирия в ЮАР). В глобальном масштабе ОПП является наиболее распространенной формой острой печеночной порфирии, а наследственная копропорфирия — наиболее редкой. Мужчины и женщины заболевают с одинаковой частотой.

У большинства носителей генетического дефекта острые приступы никогда не развиваются: пенетрантность генов низкая и составляет 10% или менее.

Каковы причины острых печеночных порфирий?

Порфирии вызваны наследственными мутациями в генах, кодирующих ферменты биосинтеза гема. Снижение ферментативной активности приводит к патологическому накоплению предшественников гема.

Считается, что накопление дельта-аминолевулиновой кислоты (АЛК) и порфобилиногена (ПБГ) провоцирует нейровисцеральные проявления, однако точные звенья патогенеза изучены недостаточно.

Острые кризы развиваются при индукции первого ключевого фермента цепи — синтазы аминолевулиновой кислоты-1 (ALAS1). К провоцирующим факторам относятся:

  • Рецептурные медикаменты и токсические/наркотические вещества
  • Эндогенные женские половые гормоны (фазы менструального цикла)
  • Низкое потребление углеводов (голодание, жесткие диеты, интеркуррентные заболевания)
  • Употребление алкоголя.

Клинические проявления острой порфирии

Все три аутосомно-доминантные формы острой порфирии имеют сходную клиническую симптоматику.

Острые нейровисцеральные кризы

Приступы порфирии могут варьировать по тяжести от легких до крайне тяжелых. Пациенты обычно описывают мучительную, диффузную боль в животе при отсутствии признаков раздражения брюшины. Аналогичный болевой синдром может распространяться на проксимальные отделы конечностей и поясничную область.

Часто наблюдаются неспецифические симптомы: субъективные сенсорные нарушения (парестезии), выраженная общая слабость, тошнота, рвота и запор. Примерно у 60% пациентов с острой порфирией развивается хронический персистирующий болевой синдром в межприступный период.

Кожные проявления

Вариегатная порфирия и наследственная копропорфирия могут сопровождаться поражением кожи как во время острого нейровисцерального приступа, так и изолированно вне криза. Изменения аналогичны таковым при поздней кожной порфирии.

Наиболее характерный кожный симптом — выраженная фотосенсибилизация. Также наблюдаются повышенная ранимость кожи, субэпидермальные пузыри (буллы), эрозии, корки и эпидермальные кисты включения (милиумы).

Буллезные высыпания и милиумы на тыле кистей при вариегатной порфирии

Вариегатная порфирия

Вариегатная порфирия

Осложнения острой печеночной порфирии

К острым осложнениям порфирии относятся:

  • Судорожные припадки, периферические моторные и сенсорные полиневропатии, редко — синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES)
  • Тяжелая гипонатриемия вследствие синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАДГ)
  • Тахиаритмии
  • Различные психопатологические расстройства (острый психоз, галлюцинации, делирий).

Долгосрочные осложнения включают:

  • Повышение активности печеночных ферментов и высокий риск гепатоцеллюлярной карциномы
  • Хроническую почечную недостаточность
  • Артериальную гипертензию
  • Рубцовые изменения, гипо- и гиперпигментацию, а также склеродермоподобное утолщение кожи у пациентов с кожными симптомами.

Ввиду чрезвычайной интенсивности и рецидивирующего характера боли пациенты с порфирией имеют высокий риск формирования опиоидной зависимости.

Как диагностируется острая порфирия?

Диагноз можно заподозрить на основании клинической картины, однако он требует обязательного лабораторного подтверждения.

Важнейшим неотложным исследованием первой линии является количественное определение порфобилиногена (ПБГ) в разовой порции мочи, защищенной от воздействия света.

  • Нормальный уровень порфобилиногена у пациента в момент приступа полностью исключает острую порфирию как причину текущего состояния.
  • Ложноположительный результат может наблюдаться при выраженной дегидратации и высокой концентрации мочи; количественный анализ с пересчетом на уровень креатинина мочи нивелирует эту проблему.

Уровень общих порфиринов в моче также повышается во время криза, однако данный показатель менее специфичен, поскольку вторичная порфиринурия может сопутствовать инфекциям, гепатобилиарной патологии, гематологическим заболеваниям, интоксикациям тяжелыми металлами и свинцом.

После подтверждения диагноза острой порфирии исследуются образцы плазмы крови и кала (фракционирование порфиринов методом спектрофлуориметрии и ВЭЖХ) для точной дифференцировки подтипа. Образцы должны направляться в специализированные референс-лаборатории.

Биопсия кожи при наличии высыпаний в случае вариегатной порфирии и наследственной копропорфирии демонстрирует гистологическую картину, идентичную поздней кожной порфирии.

Скрининг родственников первой линии критически важен: большинство носителей мутации имеют бессимптомную (латентную) форму заболевания, однако сохраняют риск развития криза и должны избегать воздействия триггерных факторов.

В настоящее время стандартом стало молекулярно-генетическое тестирование: поиск мутаций в генах ALAD, HMBS, CPOX и PPOX для АЛК-дегидратазной порфирии, ОПП, НКП и ВП соответственно.

Лечение острой порфирии

Интенсивность боли при кризах требует обязательной экстренной госпитализации для проведения контролируемой анальгезии и дифференциальной диагностики с острой хирургической патологией брюшной полости. Выраженные электролитные нарушения, нарастающая дыхательная недостаточность (вследствие бульбарного паралича) или судороги служат показанием к немедленной госпитализации в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ).

Специфическая терапия, направленная на подавление гиперэкспрессии ALAS1:

  • Внутривенное введение концентрированных растворов глюкозы (декстрозы) при условии стабильного и нормального уровня натрия сыворотки (данная методика считается вспомогательной и дискутабельной)
  • Внутривенная инфузия гематина (аргината гема) через центральный венозный доступ (периферически имплантируемый центральный катетер (PICC) или инфузионную порт-систему)
  • Согласно современным данным, гематин может усиливать воспалительный ответ в печени и при частом повторном применении повышать риск рецидивов, поэтому его использование строго ограничено лабораторно подтвержденными кризами.

Все потенциально опасные (порфириногенные) лекарственные средства должны быть немедленно отменены. Ниже перечислены препараты, признанные безопасными (на момент пересмотра рекомендаций):

Безопасные препараты для купирования болевого синдрома

Безопасные противорвотные препараты

  • Прохлорперазин
  • Ондансетрон.

Безопасные противосудорожные препараты

  • Мидазолам
  • Лоразепам
  • Леветирацетам.

Для пациентов с кожными проявлениями строго обязательна фотопротекция: ношение плотной закрытой одежды и применение непрозрачных солнцезащитных средств с физическими фильтрами, экранирующими видимый свет. Местное нанесение кремов с дигидроксиацетоном (автозагар) также создает барьер, задерживающий часть спектра видимого излучения. Может потребоваться дополнительный прием препаратов витамина D.

Каждому пациенту с верифицированной порфирией рекомендуется постоянно носить медицинский сигнальный браслет с указанием диагноза.

Учитывая повышенный риск развития артериальной гипертензии, хронической болезни почек и гепатоцеллюлярной карциномы, после 50 лет рекомендуется регулярное ежегодное проведение УЗИ печени и мониторинг лабораторных показателей.

Инновационные методы терапии

Гивосиран (Givosiran) — препарат на основе малой интерферирующей РНК (siRNA). Он селективно подавляет трансляцию печеночной ALAS1, снижает концентрацию нейротоксичных АЛК и ПБГ и существенно уменьшает частоту острых атак; препарат одобрен для профилактического лечения пациентов с тяжелым рецидивирующим течением. В крайне редких случаях прогрессирующего рефрактерного течения, не поддающегося терапии гематином или гивосираном, радикальным и излечивающим методом является трансплантация печени.