Что такое антибиотики?

Антибиотики — это лекарственные средства, применяемые для лечения бактериальных инфекций.

  • В основном они продуцируются почвенными бактериями и грибами, однако существуют также полусинтетические и полностью синтетические производные, синтезируемые в лабораториях.
  • Они обладают различными механизмами действия и могут оказывать бактериостатический (подавление роста и размножения бактерий) или бактерицидный (уничтожение бактерий) эффект.

Что такое нежелательная лекарственная реакция?

Нежелательная лекарственная реакция (НЛР) — это непреднамеренная и вредная для организма реакция на лекарственный препарат, возникающая при его применении в дозах, стандартно используемых для профилактики, диагностики или терапии заболеваний. Кожные токсикодермии (кожные НЛР) — это лекарственные реакции, манифестирующие поражением кожи и ее придатков.

Кореподобная токсикодермия

Острая крапивница

Фиксированная лекарственная эритема

У кого развиваются нежелательные лекарственные реакции?

Нежелательные лекарственные реакции встречаются часто, особенно у стационарных пациентов: по оценкам, они развиваются у 2–3% госпитализированных больных, причем каждый 20-й случай представляет угрозу для жизни.

Кожные НЛР составляют от 10% до 30% всех регистрируемых побочных реакций, и наиболее частой их причиной выступают антибиотики. Тяжесть клинических проявлений может варьировать: большинство из них протекают в легкой или среднетяжелой форме, однако тяжелые кожные нежелательные реакции наблюдаются в 0,1–2% случаев.

Как классифицируются нежелательные лекарственные реакции?

Нежелательные реакции на лекарственные препараты подразделяют на неиммунологические и иммунологические.

  • Большинство НЛР имеют неиммунологический генез.
  • Такие реакции зачастую являются предсказуемыми фармакологическими побочными эффектами.
  • Дозозависимые реакции могут быть обусловлены фоновой почечной или печеночной недостаточностью.
  • НЛР также могут носить непредсказуемый, идиосинкразический характер.
  • Они могут возникать как однократно, так и при каждом последующем назначении медикамента.

Неиммунологические нежелательные реакции

К неиммунологическим кожным НЛР, индуцированным антибиотиками, относятся:

Кандидоз полости рта

Грамотрицательный фолликулит

Малассезия-фолликулит

Иммунологические нежелательные реакции

Выделяют четыре основных типа реакций гиперчувствительности, опосредующих аллергические реакции на лекарства. На долю иммунологических НЛР приходится приблизительно 20% всех побочных эффектов.

  • Реакция гиперчувствительности I типа (немедленного типа): развивается в течение нескольких минут или часов после приема препарата за счет предсуществующих антиген-специфических антител класса IgE и дегрануляции тучных клеток. Этот тип реакций манифестирует анафилаксией, ангионевротическим отеком и лекарственно-индуцированной крапивницей, обусловленными дилатацией микроциркуляторного русла и резким повышением сосудистой проницаемости.
  • Реакция гиперчувствительности II типа: встречается реже и опосредована выработкой специфических антител против измененных клеток-мишеней, что приводит к стимуляции или угнетению иммунных каскадов.
  • Реакция гиперчувствительности III типа (иммунокомплексная): обусловлена отложением циркулирующих иммунных комплексов «антиген-антитело» в тканях (например, при кожном васкулите фиксация комплексов и последующая активация системы комплемента в стенках дермальных сосудов вызывает пальпируемую пурпуру). Реакции III типа обычно манифестируют через 1–3 недели после экспозиции медикамента.
  • Реакция гиперчувствительности IV типа (замедленного типа, клеточно-опосредованная): формируется через несколько часов или дней. В основе лежит Т-клеточный иммунный ответ с высвобождением провоспалительных цитокинов. Большинство тяжелых кожных нежелательных реакций (SCAR) протекают по IV типу гиперчувствительности.

Тяжелые НЛР на некоторые антибиотики, например, развитие синдрома Стивенса — Джонсона / токсического эпидермального некролиза (ССД/ТЭН) при приеме сульфаниламидов, протекают при участии сложных комбинированных иммунологических механизмов.

Как классифицируются кожные лекарственные реакции?

Сыпь, индуцированная антибиотиками, чаще всего представлена кореподобной (макулопапулезной) экзантемой либо крапивницей.

Для первичной сенсибилизации к препарату обычно требуется 7–10 дней. Если реакция развивается быстрее, она является либо неиммунологической, либо результатом предшествующего контакта с этим препаратом или веществом, обладающим перекрестной химической структурой.

Кореподобная токсикодермия (макулопапулезная сыпь)

  • Кореподобная сыпь — наиболее распространенная форма токсикодермии на фоне антибиотикотерапии. Ее также называют токсической экзантемой.
  • Точный патогенез не до конца ясен. Некоторые кореподобные высыпания не рецидивируют при повторном введении препарата.
  • Способностью вызывать макулопапулезную сыпь обладают многие классы антибиотиков.
  • Высыпания обычно манифестируют через 7–14 дней после начала приема нового антибиотика и персистируют в течение 5–10 дней. При повторной экспозиции сыпь может появиться значительно быстрее.
  • Клинически сыпь напоминает вирусную экзантему, однако сопровождается выраженным зудом (в отличие от вирусных высыпаний).
  • Морфологически представлена мелкими розовыми пятнами (макулами) и папулами.
  • Экзантема начинается симметрично на коже туловища и распространяется проксимально, а затем и дистально на конечности.
  • Слизистые оболочки в патологический процесс не вовлекаются.
  • Элементы сыпи могут группироваться в зонах механического давления и трения.
  • Среди системных проявлений возможны фебрильная лихорадка, лейкоцитоз или относительная лимфопения в клиническом анализе крови.

Острая крапивница

  • Острая крапивница занимает второе место по частоте среди кожных токсикодермий (см. Лекарственно-индуцированная крапивница).
  • Может индуцироваться широким спектром антибиотиков.
  • Проявляется зудящими, фарфорово-белыми или эритематозными уртикариями (волдырями).
  • Каждый отдельный элемент сыпи бесследно разрешается менее чем за 24 часа.
  • Наиболее частыми триггерами среди антибиотиков являются бета-лактамы, сульфаниламиды и тетрациклины.

Кореподобная сыпь

Крапивница

Уртикарии при крапивнице

Антибактериальные препараты способны индуцировать и другие дерматологические синдромы, представленные ниже в алфавитном порядке.

Акнеформная сыпь

Острый генерализованный экзантематозный пустулез (ОГЭП)

  • ОГЭП — редкая форма токсикодермии, характеризующаяся внезапным появлением множественных стерильных мелких поверхностных пустул диаметром 1–2 мм на фоне диффузной отечной эритемы.
  • Чаще всего провоцируется бета-лактамами, сульфаниламидами и тетрациклинами.
  • Развивается стремительно: в течение 1–2 суток после начала приема триггерного антибиотика.
  • Фаза высыпаний сменяется мелкопластинчатым шелушением; полное разрешение наступает приблизительно через две недели.
  • Поражение висцеральных органов наблюдается редко.

Ангионевротический отек и анафилаксия

  • Сочетание ангионевротического отека, анафилаксии и крапивницы обусловлено реакцией гиперчувствительности немедленного (I) типа.
  • Антибиотики представляют собой наиболее распространенную лекарственную причину этих состояний.
  • Клиническая картина обусловлена массивной вазодилатацией и выходом жидкой части крови в интерстиций: формируется глубокий отек подкожно-жировой клетчатки, гипотензия, обструкция верхних дыхательных путей.
  • Анафилаксия — неотложное, жизнеугрожающее медицинское состояние. Ангиоотек гортани также представляет прямую угрозу жизни из-за риска асфиксии и может носить затяжной характер.

Синдром лекарственной гиперчувствительности

  • Синдром лекарственной гиперчувствительности (DHS) также известен как DRESS-синдром (лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами).
  • Среди антибиотиков причиной чаще всего становятся сульфаниламиды, реже — фторхинолоны и миноциклин.
  • DRESS-синдром — тяжелое полиорганное токсико-аллергическое заболевание, классически манифестирующее триадой: лихорадкой, распространенной кожной сыпью и висцеральными поражениями. Реакция обычно запаздывает и дебютирует через 2–6 недель после начала приема препарата.
  • Характерны генерализованная макулопапулезная сыпь, высокая температура тела, системная лимфаденопатия, эозинофилия, атипичный лимфоцитоз и органная дисфункция (чаще всего лекарственный гепатит или нефрит).

Острый генерализованный экзантематозный пустулез

Ангионевротический отек

Синдром лекарственной гиперчувствительности

Лекарственно-индуцированная пузырчатка

  • Лекарственная пузырчатка развивается вследствие выработки аутоантител против белков десмосом (десмоглеинов).
  • Среди этиологических антибактериальных факторов описаны пенициллины, цефалоспорины и ванкомицин.
  • Буллезные элементы могут регрессировать после отмены препарата, однако в большинстве случаев процесс персистирует и приобретает хроническое течение классической акантолитической пузырчатки.

Многоформная эритема

  • Многоформная эритема (МЭ) характеризуется наличием мишеневидных («кокардообразных») очагов: они имеют темно-красный или цианотичный центр, бледную промежуточную зону и эритематозный периферический венчик.
  • Подразделяется на малую форму (без поражения слизистых оболочек) и большую форму (с эрозивным процессом на слизистых).
  • В большинстве случаев МЭ индуцируется инфекционными агентами, особенно вирусом простого герпеса.
  • Описаны подтвержденные случаи МЭ на фоне приема антибиотиков, в том числе сульфаниламидов и пенициллинов.
  • Следует подчеркнуть, что МЭ является отдельной нозологией и четко отграничена от синдрома ССД/ТЭН, хотя исторически они считались спектром одного процесса.

Фиксированная лекарственная эритема

  • Фиксированная лекарственная эритема представляет собой один или несколько четко очерченных очагов поражения, рецидивирующих строго на одних и тех же анатомических участках при каждом повторном приеме триггерного средства.
  • Может вызываться препаратами тетрациклинового ряда, комбинацией триметоприм + сульфаметоксазол, амоксициллином, ципрофлоксацином, кларитромицином и др.; описаны случаи реакции на следовые количества антибиотиков в мясных продуктах.
  • При первой экспозиции сыпь возникает через 1–2 недели, а при повторном введении — стремительно, в течение нескольких часов или суток.
  • Типичная локализация: периоральная область, губы, гениталии, периклоакальная зона, ягодицы, хотя элементы могут возникать на любых участках кожного покрова.
  • В дебюте формируется округлая синюшно-эритематозная макула, трансформирующаяся в инфильтрированную бляшку, нередко с образованием центрального пузыря.
  • Субъективно очаги сопровождаются зудом или чувством жжения; после разрешения остается стойкая поствоспалительная гиперпигментация.

Аллергический васкулит кожи (васкулит гиперчувствительности)

  • Патогномоничным клиническим признаком васкулита мелких сосудов кожи служит пальпируемая пурпура (папулезные и бляшечные элементы с геморрагическим компонентом, буллы, эрозивно-язвенные дефекты).
  • Бета-лактамы и сульфаниламиды — лидирующая группа лекарственных средств, вызывающих медикаментозный лейкоцитокластический васкулит.
  • Пальпируемая пурпура преимущественно локализуется на коже нижних конечностей, но может генерализоваться.
  • Период от начала приема антибиотика до дебюта сосудистых высыпаний варьирует от нескольких дней до нескольких недель.
  • Сывороточноподобная реакция — особый вариант васкулита гиперчувствительности с характерной стадийностью: сначала эритема на боковых поверхностях пальцев кистей и стоп, затем полиморфная макулопапулезная или уртикарная сыпь. Клиника развивается обычно через 2 недели от старта терапии и сопровождается субфебрилитетом и артралгиями.
  • При лекарственном васкулите наблюдается гипокомплементемия (снижение уровня фракций комплемента сыворотки).

Пузырчатка слизистой оболочки рта

Многоформная эритема

Аллергический васкулит

Реакции фотосенсибилизации

Синдром Стивенса — Джонсона / токсический эпидермальный некролиз

  • ССД/ТЭН — тяжелейшая, потенциально летальная системная мукокутанная реакция с массивным апоптозом эпидермиса, практически всегда индуцируемая медикаментами.
  • Основными виновными антибиотиками признаны сульфаниламиды и пенициллины, хотя синдром описан для широкого круга противомикробных средств.
  • Инкубационный период составляет от 4 до 28 дней от первого приема препарата.
  • Терапия носит преимущественно поддерживающий характер в условиях реанимации или ожогового отделения; для стратификации риска летальности используется шкала SCORTEN.

Симметричная лекарственная интертригинозная и сгибательная экзантема (SDRIFE)

  • SDRIFE (синдром «красных трусов», «baboon syndrome») представляет собой реакцию гиперчувствительности замедленного типа.
  • Амоксициллин и другие пенициллины ответственны более чем за 50% всех случаев SDRIFE.
  • Патогномонична четко очерченная конфлюентная эритема в области межъягодичной складки, перианальной зоны и паховых складок.
  • Процесс симметричен и в течение нескольких часов или суток может распространяться на другие крупные складки (подмышечные, локтевые).

Фотосенсибилизация

Токсический эпидермальный некролиз

SDRIFE-синдром

С чем дифференцируют реакции на антибиотики?

Иногда установить причинно-следственную связь между приемом конкретного антибиотика и появлением сыпи крайне сложно. Повторный провокационный тест пациентам проводят крайне редко из-за высокого риска жизнеугрожающих реакций, что затрудняет оценку истинной эпидемиологии лекарственных осложнений.

Дифференциальный диагноз при подозрении на лекарственную токсикодермию включает:

Классификация антибиотиков, вызывающих кожные нежелательные реакции

Широкий спектр антибактериальных препаратов способен вызывать кожные реакции гиперчувствительности.

Бета-лактамы

К бета-лактамным антибиотикам относятся четыре группы: пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы и монобактамы. Аллергия на бета-лактамы — ведущая причина всех иммунологических НЛР в клинической практике, что связано с высокой реактогенностью ядра бета-лактамного кольца. Специфические антитела класса IgG к пенициллину могут обнаруживаться как у аллергиков, так и у пациентов, переносящих антибиотик бессимптомно.

Существует доказанная перекрестная реактивность между пенициллинами и цефалоспоринами ранних генераций. При указании на анафилаксию к пенициллину в анамнезе назначение цефалоспоринов противопоказано.

Кожные реакции на бета-лактамы включают:

Несмотря на структурное сходство, карбапенемы обычно могут безопасно применяться у пациентов с нетяжелыми реакциями на пенициллин (риск перекрестной аллергии составляет менее 1%). Из некожных побочных эффектов бета-лактамов наиболее значимы диарея, инфекция, вызванная Clostridioides difficile, и лекарственный токсический гепатит (особенно индуцированный комбинацией амоксициллин/клавулановая кислота).

Макролиды

В сравнении с другими группами антибиотиков макролиды считаются относительно безопасными препаратами.

  • Их токсические эффекты чаще обусловлены межлекарственными взаимодействиями вследствие ингибирования изоферментов системы цитохрома P450.
  • Описаны редкие случаи кореподобной сыпи, крапивницы и казуистические случаи развития ССД/ТЭН.
  • К некожным рискам относятся удлинение интервала QT на ЭКГ и токсическое поражение печени.

Тетрациклины

Препараты тетрациклинового ряда активно используются в дерматологической практике для терапии акне и розацеа. Возможные дерматологические осложнения:

Фторхинолоны

Ряд фторхинолонов ранних поколений был отозван с фармацевтического рынка из-за тяжелых реакций гиперчувствительности, включая выраженную фототоксичность.

Специфическими системными побочными эффектами современных хинолонов являются тендинопатии (вплоть до разрыва ахиллова сухожилия) и удлинение интервала QT. Характерные поражения кожи:

Сульфаниламиды

Ко-тримоксазол (триметоприм + сульфаметоксазол) часто назначается пациентам со вторичным иммунодефицитом (например, при ВИЧ-инфекции), у которых исходно повышен риск токсико-аллергических реакций. Наиболее частыми проявлениями служат макулопапулезная экзантема и крапивница. Вместе с тем сульфаниламиды — один из главных индукторов жизнеугрожающих состояний: ССД/ТЭН. Характерный спектр поражений:

К системным осложнениям терапии сульфаниламидами относятся панцитопения (тромбоцитопения, анемия) и электролитный дисбаланс (гиперкалиемия).

Гликопептиды

  • Синдром «красного человека» — псевдоаллергическая реакция, вызванная прямым неспецифическим гистаминолибераторным действием ванкомицина при чрезмерно быстрой внутривенной инфузии. Не является истинной IgE-опосредованной аллергией. Предотвращается снижением скорости инфузии препарата.
  • Гликопептиды также способны индуцировать DRESS-синдром.
  • Из системных побочных эффектов возможна иммунная тромбоцитопения, нефро- и ототоксичность.

Другие антибактериальные препараты

Как диагностируются реакции на антибиотики?

Ключевой этап диагностики — тщательный сбор фармакологического анамнеза. Многие пациенты одновременно получают комбинированную терапию, поэтому необходимо составить хронологическую шкалу с точными датами начала и окончания приема каждого медикамента и сопоставить их со временем появления высыпаний.

В диагностически сложных случаях выполняется диагностическая биопсия кожи для оценки гистологического паттерна воспаления. Обнаружение тканевой эозинофилии часто указывает на токсикодермию, однако признак не строго специфичен.

При подозрении на IgE-опосредованную гиперчувствительность к пенициллину в специализированных аллергологических центрах проводят кожные скарификационные и прик-тесты с основными антигенными детерминантами пенициллина.

Каково лечение реакций на антибиотики?

Краеугольный камень ведения любого пациента с лекарственной токсикодермией — немедленная отмена причинного антибиотика и отказ от препаратов перекрестных групп.

Комплекс терапевтических мероприятий включает:

Заключение

Антибиотики — величайшее достижение медицины, однако их применение неразрывно связано с риском побочных эффектов.

Кожные реакции на антибиотики наблюдаются повсеместно и потенциально могут принимать катастрофическое, фатальное течение, особенно у коморбидных пациентов из групп риска. Наиболее частыми причинами тяжелых кожных нежелательных реакций в клинической практике продолжают оставаться пенициллины, цефалоспорины, сульфаниламиды и фторхинолоны.