Что такое плоскоклеточный рак кожи?

Плоскоклеточный рак кожи (ПКРК) — это кератиноцитарный, или немеланомный, рак кожи, возникающий вследствие неконтролируемой пролиферации клеток шиповатого слоя эпидермиса. Продуцируемый этими клетками кератин представляет собой структурный белок, в норме формирующий эпидермис, волосы и ногти.

Инвазивный ПКРК прорастает в дерму и обладает потенциалом к метастазированию (диссеминации в другие анатомические области). Поверхностные формы ПКРК, ограниченные пределами эпидермиса, классифицируются как интраэпидермальный плоскоклеточный рак или ПКРК in situ (включая болезнь Боуэна).

Плоскоклеточный рак кожи щеки (SCC-patient1)

Распространенный плоскоклеточный рак кожи, развившийся на фоне ожогового рубца

Перианальный плоскоклеточный рак кожи in situ

Что понимают под «цветной кожей»?

«Цветная кожа» (англ. skin of colour) — собирательный термин, обозначающий естественный оттенок кожи темнее белого (желтая, смуглая, коричневая или черная кожа). При сопоставлении со шкалой фототипов кожи по Фитцпатрику под цветной кожей обычно понимают фототипы IV и выше [1]. В социокультурном и клиническом контексте этот термин также применяется для описания кожи представителей различных неевропеоидных этнических групп: африканского, азиатского, южноамериканского происхождения, коренных жителей островов Тихого океана, маори, выходцев с Ближнего Востока и лиц латиноамериканского происхождения [2]. [См. Этническая дерматология]

У кого развивается плоскоклеточный рак кожи?

Плоскоклеточный рак кожи входит в число наиболее часто диагностируемых злокачественных новообразований в мире [3].

  • На долю ПКРК приходится 15–25% всех регистрируемых злокачественных опухолей кожи и порядка 75% смертей, ассоциированных с немеланомным раком кожи [3].
  • Наиболее высокая заболеваемость ПКРК регистрируется среди светлокожих лиц (I–II фототипы).
  • ПКРК занимает второе место по распространенности среди злокачественных опухолей кожи у европеоидов, азиатов и латиноамериканцев (после базальноклеточного рака).
  • У лиц негроидной расы и коренного населения Индии ПКРК является наиболее частой злокачественной опухолью кожи.

Эпидемиологические данные

Показатели заболеваемости ПКРК варьируют в зависимости от дизайна исследований и временных интервалов; за последние 50 лет стандартизованные показатели на 100 000 населения составили:

  • 0,16–2,9 среди китайской популяции [4,5];
  • 1,4 среди выходцев из Индии [4];
  • 3 среди лиц негроидной расы (расчетные данные) [6];
  • 6 среди коренного населения Новой Зеландии — маори (включая базальноклеточный рак) [7].

В отличие от лиц с цветной кожей, заболеваемость ПКРК у европеоидов демонстрирует строгую корреляцию с географической широтой и инсоляцией [8]. Например, в Австралии и Новой Зеландии фиксируются максимальные показатели заболеваемости в мире: в середине 1990-х годов регистрировалось 228–1332 случая на 100 000 населения в Австралии и 124–598 на 100 000 в Новой Зеландии [3,8]. Для сравнения: в европейских популяциях этот показатель составлял всего 9–28,9 случая на 100 000 населения [3,8].

Общемировая заболеваемость ПКРК неуклонно растет, преимущественно среди людей со светлой кожей [8,9]. За последние десятилетия в США, Австралии и странах Европы частота встречаемости ПКРК удвоилась или утроилась [9]. Считается, что данная тенденция обусловлена изменениями в образе жизни, популяризацией активного отдыха на открытом воздухе и сменой стиля одежды, что увеличивает кумулятивную дозу ультрафиолетового облучения. Подавляющее большинство диагнозов (~80%) выставляется пациентам старше 60 лет независимо от фототипа кожи [8]. Мужчины страдают ПКРК значительно чаще женщин (в ряде регионов показатели отличаются вдвое) [8,9].

Факторы риска развития ПКРК

Риск развития плоскоклеточного рака повышен при наличии следующих факторов [10]:

Ультрафиолетовое излучение диапазона В (UVB) является доминирующим этиологическим фактором ПКРК у европеоидов; у пациентов с цветной кожей ведущую роль играют хроническое воспаление и рубцовые процессы [3]. Частота метастазирования ПКРК, возникшего на фоне хронически воспаленной, изъязвленной или рубцовой ткани (язва Маржолена), достигает 20–40%, в то время как для опухолей, развившихся на фотоповрежденной коже, этот показатель составляет всего 1–4% [3].

Каковы причины возникновения ПКРК?

В основе туморогенеза ПКРК лежит накопление критических мутаций в геноме кератиноцитов.

Генетические аспекты и мутации ДНК

У светлокожих людей онкогенная трансформация напрямую ассоциирована с ультрафиолетовым облучением: лучи спектра UVA и UVB вызывают образование пиримидиновых димеров и мутаций в ДНК кератиноцитов [9]. В клетках ПКРК крайне часто выявляются мутации в гене-супрессоре опухолевого роста p53 (TP53), ответственном за репарацию ДНК и апоптоз [8]. Нарушение функции этого гена лежит в основе малигнизации при многих онкологических процессах [8,9]. Кроме того, УФ-излучение вызывает аберрации в ключевых сигнальных путях, регулирующих пролиферацию и дифференцировку клеток (EGFR, RAS, Fyn, p16INK4a), а также оказывает выраженное местное иммуносупрессивное действие. Выраженный дефицит клеточного иммунитета (например, у реципиентов аллографтов) облегчает репликацию онкогенных штаммов папилломавируса человека (ВПЧ), потенцирующих развитие ПКРК [8].

У темнокожих людей высокий уровень меланина (преимущественно эумеланина), поглощающего и рассеивающего ультрафиолет, обеспечивает естественную фотопротекцию и защищает ядерную ДНК от повреждения.

Тем не менее, ПКРК у лиц с цветной кожей нередко локализуется на фотозащищенных участках или в аногенитальной зоне. Учитывая частоту подобных локализаций и семейный анамнез у представителей неевропеоидных рас, предполагается наличие генетических механизмов онкогенеза, не связанных с меланиновой пигментацией [9]. Так, независимо от фототипа, полиморфизмы гена рецептора меланокортина-1 (MC1R) ассоциированы с повышенным риском возникновения ПКРК [9].

Каковы клинические проявления ПКРК?

ПКРК может манифестировать на любом участке кожного покрова. У светлокожих пациентов опухоли локализуются преимущественно на открытых солнцу зонах [3]. Приблизительно 60–65% ПКРК у них развиваются на фоне предшествующего актинического кератоза, реже — из интраэпидермальной карциномы. У темнокожих лиц ПКРК значительно чаще возникает на закрытых от инсоляции областях: нижних конечностях, стопах и в аногенитальной области [3].

Клинические особенности ПКРК:

  • Плотный, инфильтрированный экзофитный узел или бляшка с гиперкератозом, чешуйками или корками на поверхности [3];
  • Рост очага на протяжении недель или месяцев;
  • Размеры варьируют от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров в диаметре;
  • Возможна болезненность при пальпации;
  • Может иметь язвенно-некротический характер (хроническая длительно незаживающая язва с валикообразными краями) [3].

Клинико-морфологические формы плоскоклеточного рака

Выделяют следующие клинические варианты ПКРК [10]:

  • Кожный рог — гиперкератотическое коническое разрастание плотных роговых масс;
  • Кератоакантома — быстрорастущий куполообразный узел с кратерообразным углублением в центре, заполненным роговыми массами (склонна к спонтанной регрессии, однако гистологически рассматривается как высокодифференцированный вариант ПКРК);
  • Веррукозная карцинома (включая carcinoma cuniculatum стопы) — медленно растущая бородавчатая опухоль подошвенной поверхности;
  • Множественный эруптивный ПКРК / кератоакантомоподобные высыпания при генетических синдромах (синдром Фергюсона — Смита, синдром Гржибовского).

Стратификация риска плоскоклеточного рака кожи

ПКРК подразделяют на опухоли низкого и высокого риска. К факторам высокого риска ПКРК (независимо от расовой принадлежности) относятся [10]:

  • Пожилой возраст или иммуносупрессивный статус пациента;
  • Локализация: ушные раковины, губы, центральная зона лица, кисти, стопы, гениталии;
  • Диаметр первичной опухоли ≥ 2 см;
  • Гистологическая толщина по Бреслоу > 2 мм, низкая степень дифференцировки (G3–G4), периневральная, лимфоваскулярная инвазия или прорастание глубже подкожной жировой клетчатки.

У пациентов с цветной кожей новообразования перианальной зоны или развившиеся в рубцовой ткани априори относятся к группе высокого риска в связи со склонностью к раннему метастазированию [3].

Гистологические подтипы и риски

В рутинной практике степень риска также оценивается на основании гистологического варианта карциномы. Предложена следующая рабочая классификация [11]:

  • ПКРК низкого риска:
    • ПКРК, возникший на фоне актинического кератоза;
    • ВПЧ-ассоциированный ПКРК;
    • Трихилеммальная карцинома;
    • Веретеноклеточный ПКРК, не связанный с радиационным воздействием.
  • ПКРК промежуточного риска:
    • Аденоидный (акантолитический) ПКРК;
    • Инвазивная форма внутриэпидермальной эпителиомы Борста — Ядассона;
    • Лимфоэпителиомоподобная карцинома.
  • ПКРК высокого риска:
  • ПКРК с неуточненным риском:
    • Светлоклеточный ПКРК;
    • Перстневидноклеточный ПКРК;
    • Папиллярный ПКРК;
    • Пигментный ПКРК;
    • Фолликулярный ПКРК;
    • ПКРК из кист придатков кожи;
    • Сквамозная эккринная протоковая карцинома.

Как диагностируется плоскоклеточный рак кожи?

Первичный диагноз устанавливается при физикальном осмотре, как правило, с применением дерматоскопии. При осмотре пациентов с темными фототипами кожи критически важно тщательно обследовать закрытые участки тела, складки, межпальцевые промежутки, а также зоны хронического рубцевания и воспаления [3].

Любое подозрительное образование подлежит обязательному гистологическому подтверждению путем эксцизионной или инцизионной биопсии.

Стадирование ПКРК

При верификации опухолей высокого риска необходимо определить глубину инвазии и оценить регионарные и отдаленные коллекторы метастазирования. Общепринятой является классификация American Joint Committee on Cancer (AJCC), 7-е издание [12].

Стадирование первичной опухоли (категория Т) по классификации AJCC [12]:

  • TX: Первичная опухоль не может быть оценена;
  • T0: Первичная опухоль не определяется;
  • Tis: Карцинома in situ;
  • T1: Опухоль ≤ 2 см в наибольшем измерении с наличием менее двух признаков высокого риска;
  • T2: Опухоль > 2 см в наибольшем измерении независимо от факторов риска, ИЛИ опухоль любого размера с ≥ 2 признаками высокого риска;
  • T3: Опухоль с инвазией в кости лицевого черепа (верхняя или нижняя челюсть, стенка глазницы, височная кость);
  • T4: Опухоль с инвазией в осевой или аппендикулярный скелет либо с периневральной инвазией основания черепа.

(Признаки высокого риска категории Т: толщина опухоли > 2 мм; уровень инвазии по Кларку ≥ IV; периневральная инвазия; первичная локализация на ушной раковине или красной кайме губ; низкая степень дифференцировки или анаплазия.)

Стадирование поражения регионарных лимфатических узлов (категория N) по AJCC [12]:

  • NX: Регионарные лимфоузлы не могут быть оценены;
  • N0: Метастазы в регионарных лимфатических узлах отсутствуют;
  • N1: Метастаз в одном ипсилатеральном лимфоузле ≤ 3 см в наибольшем измерении;
  • N2: Метастаз в одном ипсилатеральном лимфоузле > 3 см, но не более 6 см; либо множественные метастазы в ипсилатеральных узлах не более 6 см; либо двусторонние/контралатеральные метастазы не более 6 см;
  • N2a: Метастаз в одном ипсилатеральном лимфоузле > 3 см, но ≤ 6 см;
  • N2b: Множественные метастазы в ипсилатеральных узлах, ни один не > 6 см;
  • N2c: Двусторонние или контралатеральные метастазы, ни один не > 6 см;
  • N3: Метастаз в лимфатическом узле > 6 см в наибольшем измерении.

При подозрении на регионарное или системное распространение ПКРК проводятся следующие исследования:

  • Ультразвуковое исследование (УЗИ) регионарных лимфатических коллекторов;
  • Рентгенография органов грудной клетки;
  • Компьютерная томография (КТ);
  • Магнитно-резонансная томография (МРТ);
  • Тонкоигольная аспирационная или core-биопсия подозрительных лимфоузлов;
  • Биопсия подозрительных отдаленных очагов.

Дифференциальная диагностика плоскоклеточного рака кожи

Наиболее часто ПКРК дифференцируют со следующими поражениями:

Расширенная дифференциальная диагностика ПКРК

В круг дифференциальной диагностики также входят:

Предраковые и злокачественные новообразования:

Доброкачественные процессы и травмы:

Хронические дерматозы:

Злокачественные новообразования кожи, такие как базальноклеточный рак и меланома, имеют сходный возрастной пик заболеваемости (старше 60 лет) с ПКРК и могут выявляться у одного и того же пациента синхронно.

ПКРК может развиваться непосредственно на фоне хронических дерматозов (псориаз, красный плоский лишай). При их резистентном течении и выраженном воспалении клиническая и гистологическая дифференцировка бывает затруднена.

У пациентов с цветной кожей решающее значение имеет онкологическая настороженность в отношении малигнизации длительно существующих рубцов и язв (язва Маржолена) [3].

Методы лечения плоскоклеточного рака кожи

Хирургическое иссечение опухоли является «золотым стандартом» терапии первой линии независимо от расовой принадлежности пациента [13]. Рекомендованные границы резекции (хирургический отступ) [13]:

  • ПКРК низкого риска диаметром менее 2 см иссекается с клиническим отступом не менее 4 мм здоровых тканей;
  • ПКРК высокого риска диаметром более 2 см требует отступа не менее 6 мм, особенно в случаях:
    • умеренно- или низкодифференцированных опухолей;
    • инвазии в подкожную клетчатку;
    • локализации на ушных раковинах, веках, губах, коже скальпа и носа;
    • рецидивирующего характера опухоли.

Альтернативные деструктивные методы включают [13]:

  • Кюретаж с электрокоагуляцией (электродиссекацией) при поверхностных очагах низкого риска на туловище и конечностях;
  • Криодеструкцию (жидким азотом) при мелких, поверхностных опухолях низкого риска;
  • Микрографическую хирургию по Мосу (Mohs) — метод выбора при локализации в анатомически критических зонах лица, рецидивах или новообразованиях с нечеткими клиническими границами;
  • Лучевую терапию — при неоперабельном статусе, соматических противопоказаниях к операции или в качестве адъювантного лечения при наличии неблагоприятных морфологических факторов.

При интраэпидермальном раке (in situ) в случае невозможности хирургической эксцизии применяются локальные топические средства (фторурацил, имиквимод) либо криохирургия [13].

  • На сегодняшний день нет убедительных данных о превосходстве криотерапии над аппликациями 5-фторурацила [13].
  • Следует учитывать, что применение имиквимода при болезни Боуэна в ряде стран регламентировано как назначение «off-label».

Лечение распространенного и метастатического плоскоклеточного рака

Местнораспространенный, рецидивирующий или метастатический ПКРК требует ведения мультидисциплинарным онкологическим консилиумом. Используется комбинированный подход:

Согласно Европейским междисциплинарным клиническим рекомендациям 2015 года по лечению инвазивного ПКРК кожи [14]:

  • Хирургическое лечение должно быть направлено на полную резекцию первичного очага, транзиторных и сателлитных метастазов.
  • Лучевая терапия (самостоятельно или в сочетании с лекарственным лечением) применяется при невозможности проведения операции либо с паллиативной целью (для контроля болевого синдрома, гемостаза, декомпрессии).
  • Стандартных утвержденных режимов цитотоксической химиотерапии для ПКРК не разработано; при IV стадии заболевания химиотерапия может вызывать временную регрессию, однако эффект, как правило, кратковременный. В современной онкологии стандартом лечения местнораспространенного и метастатического ПКРК стали блокаторы PD-1 (цемиплимаб, пембролизумаб).
  • Ингибиторы EGFR могут рассматриваться в качестве второй линии терапии при резистентности к стандартным схемам, однако их доказательная база ограничена.

Диспансерное наблюдение

Единого протокола наблюдения не существует, однако регулярный скрининг необходим, так как у 30–50% пациентов в течение последующих 5 лет развивается метахронный очаг ПКРК [14]. Пациенты с низким риском проходят осмотр ежегодно; лица из групп высокого риска (в частности, реципиенты донорских органов на иммуносупрессии) требуют диспансерного контроля каждые 3–6 месяцев [14].

Профилактика ПКРК у лиц с цветной кожей

Хотя влияние инсоляции у пациентов с цветной кожей менее выражено, чем у европеоидов, регулярный самоосмотр кожных покровов и плановые визиты к дерматологу позволяют выявить ПКРК на ранней стадии. С учетом молекулярно-генетических рисков меры фотопротекции сохраняют свою актуальность [9]:

  • Ограничение нахождения на солнце в часы пиковой инсоляции;
  • Ношение закрывающей тело одежды и головных уборов;
  • Использование фотозащитных кремов широкого спектра действия (SPF 50+) на открытые участки;
  • Категорический отказ от искусственного ультрафиолета (соляриев).

Пациентам с множественными опухолями или генетическими синдромами предрасположенности с целью химиопрофилактики могут назначаться системные синтетические ретиноиды (ацитретин, изотретиноин) [14]. Данные препараты требуют контроля липидограммы, функции печени, вызывают хейлит и сухость слизистых, а также абсолютно противопоказаны при беременности ввиду высокого тератогенного риска.

Прогноз для плоскоклеточного рака у лиц с цветной кожей

Эффективность лечения напрямую зависит от стадии опухолевого процесса и глубины инвазии на момент верификации. Хотя большинство форм ПКРК полностью излечимы при своевременном вмешательстве, пациенты с темными фототипами кожи значительно чаще обращаются за помощью на запущенных стадиях, особенно при локализации опухолей в зонах рубцов и хронических трофических язв. Это сопряжено с более низкой выживаемостью и неблагоприятным исходом [3].

Прогностические факторы

Диаметр опухоли > 2 см и толщина инвазии > 2 мм ассоциированы с высоким риском рецидива и снижением общей выживаемости. При поражении регионарных лимфатических узлов 10-летняя выживаемость составляет около 20%, а при появлении отдаленных метастазов — падает ниже 10% [3].

Причины худшего прогноза и поздней диагностики ПКРК у людей с цветной кожей включают [3]:

  • Задержку верификации диагноза клиницистами;
  • Ложные убеждения пациентов об их полной невосприимчивости к раку кожи;
  • Первичную локализацию опухолей на закрытых участках и изначально более высокую биологическую агрессивность ПКРК, не ассоциированного с УФ-излучением.