Введение

Единой установленной причины развития атопического дерматита (экземы) не существует; вероятнее всего, данная патология представляет собой гетерогенную группу состояний. В настоящее время активно изучается роль иммунной системы, генетических мутаций структурных белков кожи, функциональных дефектов кератиноцитов, микробиома поверхности кожи (бактерий, вирусов и дрожжеподобных грибов) и многих других факторов.

Современные теории рассматривают атопический дерматит преимущественно как заболевание иммунной системы, ключевым звеном патогенеза которого является дисбаланс цитокинов. Данные цитокины, в частности ИЛ-4 и ИЛ-13 (цитокины Th2-пути) и ИЛ-22 (цитокин оси Th22), вызывают дефекты эпидермального барьера и персистирующее воспаление, что формирует характерную клиническую картину экземы.

Атопическая экзема

Атопическая экзема

Фолликулярная форма атопического дерматита крупным планом

Что такое атопия?

Термин «атопия» означает генетическую предрасположенность к развитию бронхиальной астмы, атопической экземы и аллергического риноконъюнктивита (поллиноза). Атопия имеет преимущественно наследственный характер и проявляется гиперергической иммунной реакцией на экзогенные факторы окружающей среды, которые не вызывают патологических изменений у лиц без атопической конституции. Тем не менее, некоторые дети с отягощенным семейным анамнезом никогда не заболевают атопическим дерматитом, в то время как дети без семейной истории атопии могут страдать от тяжелых его форм. Подробнее см. в статье об атопии.

Атопический дерматит — системное заболевание организма с преимущественной манифестацией на коже. Любые системные триггеры (вирусные инфекции, прорезывание зубов, употребление определенных пищевых продуктов) могут спровоцировать обострение процесса. Обострения нередко возникают спонтанно, без очевидных провоцирующих причин, что существенно снижает качество жизни пациентов.

Наследственный дефект эпидермального барьера

Согласно современным данным, воспалительный процесс при атопическом дерматите тесно связан с иммуноопосредованными и генетически детерминированными нарушениями барьерной функции кожи. Несостоятельность эпидермального барьера приводит к повышенной трансэпидермальной проницаемости и снижению противомикробной защиты кожи.

Основным генетическим дефектом, приводящим к нарушению барьера, является нарушение экспрессии филаггрина. Филаггрин — это белок, ассоциированный с промежуточными филаментами, который связывает кератиновые волокна в эпидермоцитах. Ген филаггрина (FLG) локализуется на хромосоме 1 (1q21.3). Впервые мутации данного гена были идентифицированы при вульгарном ихтиозе (ichthyosis vulgaris). Наличие дефектного филаггрина ассоциировано с ранним началом, тяжелым и персистирующим течением атопического дерматита.

Предполагается, что дефицит филаггрина приводит к следующим последствиям:

  • Деформация корнеоцитов (уплощение поверхностных клеток эпидермиса), которая нарушает пространственную организацию экстрацеллюлярных липидных пластов — ламеллярных бислоев.
  • Снижение пула компонентов натурального увлажняющего фактора (NMF), формирующихся в процессе распада профилаггрина.
  • Повышение рН кожи, что стимулирует активность сериновых протеаз — ферментов, разрушающих липид-образующие энзимы и белки межклеточной когезии корнеоцитов (десмосомы). Сериновые протеазы также индуцируют синтез провоспалительных цитокинов (ИЛ-1α и ИЛ-1β), стимулируя каскад кожного воспаления.

В патогенезе атопической экземы также исследуется роль других структурных белков (хорнерина, корнулина, клаудинов 1 и 23), церамидов и ферментов, таких как калликреин (протеаза) и сериновые пептидазы.

Иммунная система

Формирование иммунной системы завершается в первые шесть месяцев жизни ребенка. В физиологических условиях поддерживается баланс между Т-хелперами 1-го и 2-го типов (Th1 и Th2). При атопическом дерматите отмечается дисрегуляция с резким преобладанием пула Th2-лимфоцитов и продуцируемых ими цитокинов. У многих пациентов также выявляется повышенный уровень общего иммуноглобулина E (IgE) и эозинофилия периферической крови.

Цитокины Th2-профиля непосредственно усугубляют нарушение барьерной функции кожи:

  • Увеличивается трансэпидермальная потеря воды (ТЭПВ).
  • Облегчается пенетрация раздражающих веществ (мыла, детергентов, растворителей, пыли).
  • Создаются условия для проникновения экзогенных аллергенов (пыльцы растений, антигенов клещей домашней пыли, микроорганизмов).

Антигенпрезентирующие клетки эпидермиса (клетки Лангерганса) при атопическом дерматите обладают повышенной реактивностью к данным антигенам и взаимодействуют с Т-лимфоцитами дермы, стимулируя дальнейшую продукцию Th2-цитокинов и замыкая порочный круг деградации барьера.

  • Снижается синтез церамидов (незаменимых жирных кислот).
  • Уменьшается экспрессия филаггрина.
  • Снижается продукция эндогенных антимикробных пептидов (дефензинов, кателицидинов).
  • Бактериальные патогены активно колонизируют эпидермис, вызывая вторичную инфекцию.
  • Инфекционные осложнения становятся рефрактерными к стандартной терапии.

Таким образом, индивидуальный генотип в комбинации с повреждающими факторами внешней среды определяют риск манифестации экземы, степень ее тяжести и ответ на фармакотерапию.

В редких случаях симптомы атопического дерматита могут быть кожным проявлением первичного иммунодефицита, например синдрома Джоба (синдрома гипер-IgE). При данной патологии дерматит дебютирует в неонатальном периоде и протекает с рецидивирующими тяжелыми инфекциями.

Микробиом кожи

Физиологическая роль микробиоты кожи при атопическом дерматите стала объектом пристального внимания ученых лишь в последние годы. Специфический состав микроорганизмов в различных анатомических зонах объясняет типичную локализацию очагов атопического дерматита — например, в области локтевых и подколенных сгибов.

Микробиом регулирует физиологические и патологические иммуновоспалительные реакции в эпидермисе. Обострение атопического дерматита сопровождается массивной колонизацией очагов бактерией Staphylococcus aureus и резким снижением биоразнообразия нормальной микробиоты кожи (дисбиозом) со снижением доли дрожжей рода Malassezia и бактерий Cutibacterium. Регулярное использование эмолентов способствует восстановлению микробного разнообразия пораженной кожи.

Клинические исследования показывают, что перинатальная экспозиция антибактериальных препаратов (внутриутробно) увеличивает риск развития атопического дерматита у детей на 20–40% (в зависимости от атопического анамнеза матери). Применение антибиотиков на первом году жизни увеличивает этот риск на 40–80% (наиболее выраженная корреляция отмечена для препаратов пенициллинового ряда).

Активно изучается и роль кишечного микробиома (ось «кишечник–кожа»).

Факторы, усиливающие ксероз (сухость кожи)

Ксероз (сухость кожи) — прямое клиническое следствие несостоятельности эпидермального барьера. Факторы, усугубляющие ксероз, провоцируют торпидность заболевания к терапии:

  • Холодный зимний воздух и низкая влажность.
  • Частые водные процедуры, особенно с использованием горячей воды.
  • Купание в жесткой воде (сдвигает pH кожи в щелочную сторону).
  • Обычное туалетное мыло и антисептики.
  • Низкая относительная влажность воздуха в помещениях (отопительный сезон).
  • Высокая температура окружающей среды.
  • Хлорированная вода в бассейнах.

При ксерозе достаточен короткий душ или ванна один раз в день. Однако в острой везикулезно-мокнущей фазе дерматолог может назначить более длительные или частые лечебные ванны. Для гигиены следует использовать специализированные бесщелочные очищающие средства (синдеты).

Постоянное нанесение эмолентов восстанавливает гидролипидную мантию и предотвращает дегидратацию эпидермиса.

Роль контактных раздражителей (ирритантов)

У большинства пациентов контакт с определенными веществами вызывает немедленное чувство покалывания или зуда и провоцирует вспышку воспаления (простой раздражительный контактный дерматит). Данная реакция не является истинной аллергией.

  • Традиционное щелочное мыло.
  • Агрессивные синтетические моющие средства и стиральные порошки.
  • Грубые текстильные волокна (натуральная шерсть, синтетика) и грубые внутренние швы на одежде.
  • Косметика и парфюмерные отдушки.
  • Нерационально подобранные наружные лекарственные средства и безрецептурные кремы.
  • Высокая запыленность помещений.

Профилактика заключается в минимизации контакта с ирритантами:

  • Уменьшайте дозировку стирального порошка, используйте жидкие гипоаллергенные гели без отдушек и включайте цикл дополнительного полоскания в чистой воде.
  • При случайном попадании мыла на кожу тщательно смывайте его проточной водой.
  • Используйте защитные перчатки и закрытую одежду при контакте с бытовой химией и растворителями.
  • Наносите на кожу исключительно те наружные средства, которые были назначены лечащим врачом.

Роль инфекции

Антигенная стимуляция

Инфекционные патогены выступают важнейшими триггерами персистирования и обострения атопического дерматита. Бактерии (преимущественно стафилококки), а у части пациентов и грибы (Malassezia и Candida), поддерживают хронический воспалительный инфильтрат.

Бактериальная инфекция

Пациенты с атопическим дерматитом высоко восприимчивы к вторичной пиодермии, вызываемой Staphylococcus aureus.

  • Это обусловлено микротравмами при экскориациях (расчесах), наличием трещин и нарушением барьерной функции.
  • Отмечается врожденный дефицит антимикробной защиты кожи против сапрофитных и условно-патогенных штаммов.
  • Кожный себум у здоровых людей обладает бактериостатическим действием. При дефиците липидов золотистый стафилококк быстро колонизирует и инфильтрирует сухую атопическую кожу.
  • Эндогенные антимикробные пептиды в роговом слое при атопии вырабатываются в недостаточном объеме.

Клинически это проявляется развитием импетигинизации, фолликулитов, фурункулеза и инфицированной экземы.

Вторичная инфекция делает процесс резистентным к базовой терапии эмолентами и топическими глюкокортикостероидами. S. aureus вырабатывает энтеротоксины, которые функционируют как суперантигены. Они индуцируют синтез специфических анти-энтеротоксин IgE-антител, вызывают массивную поликлональную активацию Т-клеток и резко усиливают выраженность воспаления.

Для купирования импетигинизации показана системная или топическая антибактериальная терапия, однако следует помнить, что частые курсы антибиотиков угнетают физиологический микробиом.

Вирусные инфекции

Грибковые инфекции

  • У части взрослых пациентов наблюдается эритематозно-сквамозное поражение кожи лица и шеи («синдром красной шеи»), обусловленное гиперчувствительностью к липофильным дрожжам рода Malassezia. У таких пациентов кожные прик-тесты с антигенами Malassezia положительны, а в сыворотке определяются специфические IgE. Клиническое улучшение достигается назначением топических или системных антимикотиков (итраконазол или кетоконазол), часто в режиме длительной интермиттирующей поддерживающей терапии (например, 1 раз в неделю).
  • Дрожжеподобные грибы рода Candida нередко колонизируют зоны выраженной экссудации и интертригинозные складки.

Заболеваемость дерматофитиями (микозами гладкой кожи) среди пациентов с атопическим дерматитом не превышает среднепопуляционную.

Аллергены и экзема

  • В отношении роли аллергии при экземе существует множество заблуждений. У пациентов с атопическим дерматитом и гиперпродукцией IgE часто выявляется сенсибилизация к пищевым или бытовым аллергенам (пыльце злаков, шерсти животных, клещам домашней пыли). Однако эта сенсибилизация нередко существует параллельно кожному процессу: наличие положительных аллергопроб вовсе не означает, что контакт с аллергеном напрямую приводит к обострению дерматита.
  • Современные концепции подтверждают гипотезу наружного генеза: первично нарушенный эпидермальный барьер способствует транскутанной сенсибилизации, индуцируя вторичную пищевую аллергию.
  • Кожные прик-тесты у атопиков часто дают ложноположительные результаты из-за резкой гиперреактивности капилляров кожи к механической скарификации (дермографизм). В связи с этим прик-тесты требуют осторожной интерпретации.
  • Определение специфических IgE в сыворотке крови методом RAST или ImmunoCAP также сопровождается высоким процентом ложноположительных реакций и не всегда коррелирует с клинической картиной обострений.
  • Лишь при совпадении двух факторов — подтвержденной истинной сенсибилизации И четкой причинно-следственной связи между контактом с аллергеном и ухудшением состояния кожи — элиминация триггера дает выраженный терапевтический эффект.

Пищевая аллергия

Пищевая аллергия диагностируется примерно у трети детей с тяжелым течением атопического дерматита. Наиболее частыми триггерами являются куриное яйцо, белок коровьего молока, соя, пшеница, арахис и рыба. Клиническая реакция чаще всего протекает по типу острой крапивницы, иногда с развитием ангиоотека (отека Квинке) губ и языка, спастических болей в животе сразу после приема аллергена. В тяжелых случаях развивается анафилаксия. Острые IgE-опосредованные аллергические реакции не являются проявлением атопического дерматита как такового.

Тем не менее, пища может провоцировать псевдоаллергические реакции и индивидуальную непереносимость:

  • Некоторые продукты (особенно цитрусовые, томаты, клубника) богаты салицилатами или гистаминолибераторами, способными вызывать временный кожный зуд и эритему без участия иммунных механизмов.
  • Родители нередко необоснованно связывают любые обострения атопического дерматита с введением новых продуктов прикорма. Адаптация пищеварительного тракта и незрелой иммунной системы ребенка к новым белкам может приводить к транзиторным кожным реакциям, которые самостоятельно нивелируются в течение 3–4 недель регулярного употребления продукта.
  • Необоснованные и чрезмерно строгие элиминационные диеты наносят существенный вред физическому и нутритивному развитию ребенка.
  • При подозрении на истинную пищевую аллергию необходима консультация детского аллерголога-иммунолога и диетолога для составления сбалансированного рациона.

Бытовые и ингаляционные аллергены

Многие дети сенсибилизированы к пыльце трав, клещам домашней пыли и эпидермальным антигенам животных (кошек, собак). Обычно реакция манифестирует симптомами аллергического риноконъюнктивита (ринорея, чихание, слезотечение), который купируется после прекращения контакта. Персистирующее обострение экземы, вызванное исключительно аэроаллергенами, встречается реже.

  • Полностью исключить контакт с аэроаллергенами практически невозможно.
  • Концентрацию клещей домашней пыли можно снизить частой влажной уборкой, использованием пылесосов с HEPA-фильтрами, удалением ковров, стиркой постельного белья при температуре выше 60 °C и использованием специальных противоклещевых защитных чехлов для матрасов и подушек.
  • Связь между сенсибилизацией к перхоти кошек и обострением дерматита неоднозначна. Ряд эпидемиологических исследований указывает на то, что постоянный контакт с домашними животными с первых месяцев жизни, напротив, формирует иммунологическую толерантность к атопическим заболеваниям.

Частота развития аллергического контактного дерматита у пациентов с атопией сопоставима с общей популяцией.

Воздействие мелкодисперсных взвешенных частиц (загрязнения воздуха) во время беременности и в первые 30 недель жизни ребенка ассоциировано с повышенным риском манифестации экземы.

Психоэмоциональный стресс

  • У детей и взрослых обострения дерматита могут напрямую индуцироваться физическим переутомлением, эмоциональными нагрузками и психосоциальным стрессом.
  • Любое интеркуррентное соматическое заболевание (даже банальная ОРВИ) является стрессом для организма и может спровоцировать обострение дерматоза.
  • Изменение социальной среды (адаптация в детском саду, смена школы, конфликты в семье) часто служит триггером обострения.
  • Сам атопический дерматит формирует порочный круг «зуд–стресс–расчесы–воспаление», сопровождаясь выраженным психологическим дискомфортом, нарушением сна, стигматизацией и снижением трудоспособности.

Климатические факторы

  • Холодный, ветреный и влажный климат часто способствует торпидному течению дерматита. Поддержание оптимальной температуры (18–20 °C) и влажности (40–60%) в жилых помещениях значительно облегчает состояние кожи. Использование осушителей воздуха оправдано при бронхиальной астме, но при атопическом дерматите они могут усилить ксероз.
  • У большинства пациентов отмечается выраженное улучшение в летний период, что связано с умеренным естественным ультрафиолетовым облучением, обладающим иммуносупрессивным и противовоспалительным действием. Важно помнить, что солнечные ожоги недопустимы!
  • У небольшой части пациентов воздействие инсоляции, напротив, вызывает обострение — так называемая фоточувствительная экзема; в таких ситуациях требуется строгая фотопротекция.
  • Повышение температуры окружающей среды и гипергидроз резко усиливают интенсивность зуда и гиперемию кожи. Использование кондиционеров и прохладного душа помогает стабилизировать состояние.
  • Рекомендуется носить свободную одежду из тонких натуральных тканей (хлопок, шелк) и избегать прямого контакта кожи с шерстяными изделиями.

Литература

  • Elias PM and Steinhoff M, “Outside-to-Inside” (and Now Back to “Outside”) Pathogenic Mechanisms in Atopic Dermatitis, Journal of Investigative Dermatology (2008), 128, 1067–1070.
  • Elias PM et. al Basis for the barrier abnormality in atopic dermatitis: Outside-inside-outside pathogenic mechanisms. J Allergy Clin Immunol 2008;121:1337–43.
  • Bieber T, Atopic Dermatitis, N Engl J Med 2008;358:1483–94.
  • Avgerinou G et. al. Atopic dermatitis: new immunologic aspects, International Journal of Dermatology 2008, 47, 219–24
  • Morar N et. al. Filaggrin Mutations in Children with Severe Atopic Dermatitis, Journal of Investigative Dermatology (2007) 127, 1667–72;
  • Vickery B, Skin barrier function in atopic dermatitis, Curr Opin Pediatr 19:89–93. 2000
  • Sandilands A, et al. Filaggrin’s Fuller Figure: A Glimpse into the Genetic Architecture of Atopic Dermatitis. Journal of Investigative Dermatology (2007) 127, 1282–4.
  • Dybboe R, Bandier J, Skov L, Engstrand L, Johansen JD. The Role of the Skin Microbiome in Atopic Dermatitis: A Systematic Review. Br J Dermatol. 2017 Feb 16. doi: 10.1111/bjd.15390. [Epub ahead of print] Review. PubMed PMID: 28207943. PubMed
  • Williams MR, Gallo RL. The role of the skin microbiome in atopic dermatitis. Curr Allergy Asthma Rep. 2015 Nov;15(11):65. doi: 10.1007/s11882-015-0567-4. Review. PubMed PMID: 26404536. PubMed

Дополнительные материалы DermNet

Сторонние ресурсы

 

Книги по дерматологии