Что представляют собой мазь и гель с кальципотриолом и бетаметазона дипропионатом?

Мазь и гель с кальципотриолом и бетаметазона дипропионатом — это топические лекарственные средства, предназначенные для терапии бляшечного псориаза у взрослых пациентов в возрасте 18 лет и старше [1,2]. Торговые наименования данной комбинации включают Дайвобет® (Daivobet®) 50/500 мазь и Дайвобет® 50/500 гель. В Новой Зеландии держателем регистрационного удостоверения является компания LEO Pharma. Кальципотриол также известен под названием кальципотриен. В ряде стран препарат зарегистрирован под торговым наименованием Довобет® (Dovobet®).

В Новой Зеландии мазь и гель Дайвобет® отпускаются по рецепту врача и полностью субсидируются государственным агентством PHARMAC.

Что такое псориаз?

Псориаз — это аутоиммунное заболевание кожи, характеризующееся образованием четко очерченных эритематозно-сквамозных бляшек, покрытых серебристо-белыми чешуйками.

Хронический бляшечный псориаз

Псориаз волосистой части головы

Каков механизм действия комбинации кальципотриола и бетаметазона дипропионата?

Механизм действия компонентов изучался как по отдельности, так и в комбинации [1–3].

Кальципотриол

Кальципотриол (в форме моногидрата) представляет собой синтетический аналог активного метаболита витамина D.

  • При псориазе витамин D и его аналоги действуют преимущественно за счет подавления пролиферации кератиноцитов и индукции их терминальной дифференцировки.
  • Кальципотриол снижает гиперпролиферацию клеток эпидермиса и ускоряет их созревание.
  • В основе антипролиферативного действия витамина D на кератиноциты лежит индукция трансформирующего ростового фактора-β (TGF-β) и ингибиторов циклин-зависимых киназ, что приводит к остановке клеточного цикла в фазе G1.
  • Витамин D также оказывает иммуномодулирующее действие, подавляя активацию и дифференцировку Т-хелперов 17 и 1 типов (Th17/Th1) и стимулируя Th2-иммунный ответ.

Бетаметазона дипропионат

Бетаметазона дипропионат — это высокоактивный синтетический топический глюкокортикостероид.

  • При псориазе кортикостероиды оказывают выраженное иммуносупрессивное действие, подавляя синтез провоспалительных цитокинов и хемокинов, тем самым ингибируя активацию Т-лимфоцитов.
  • Бетаметазона дипропионат купирует воспалительную реакцию, эффективно устраняя клинические симптомы: жжение, болезненность, зуд и отек.

Комбинация кальципотриола и бетаметазона дипропионата

Мазь и гель сочетают фармакологические эффекты кальципотриола и бетаметазона дипропионата. Данная фиксированная комбинация обладает синергическим действием, направленным как на купирование воспаления, так и на устранение гиперкератоза и шелушения.

  • Кальципотриол нормализует цикл деления кератиноцитов.
  • Бетаметазона дипропионат быстро уменьшает эритему, отек, зуд и раздражение.
  • Комбинированная терапия приводит к уплощению псориатических бляшек, очищению очагов от чешуек и значительному снижению дискомфорта.
  • В комбинации кальципотриол и бетаметазона дипропионат демонстрируют более выраженный противовоспалительный и антипролиферативный эффект, чем каждый компонент по отдельности.

Способ применения и дозы

Один грамм мази или геля содержит 50 мкг кальципотриола и 500 мкг бетаметазона дипропионата [1–3].

Взрослые

Мазь и гель наносят тонким слоем на пораженные участки кожи 1 раз в сутки. Рекомендуемая продолжительность курса лечения составляет 4 недели.

После завершения этого периода мазь можно использовать по мере необходимости под контролем врача [1,2]. Максимальная суточная доза не должна превышать 15 г, максимальная недельная доза — 100 г.

При использовании геля для обработки волосистой части головы обычно достаточно от 1 до 4 г в сутки (4 г соответствуют примерно одной чайной ложке). Для достижения оптимального терапевтического эффекта не рекомендуется мыть голову и принимать душ сразу после нанесения геля. Препарат должен оставаться на коже в течение ночи или всего дня. Гель также можно применять при псориазе туловища и конечностей, особенно на участках с волосяным покровом.

Дети

Мазь и гель с кальципотриолом и бетаметазона дипропионатом не рекомендуются к применению у детей и подростков в возрасте до 18 лет в связи с отсутствием достаточных данных по безопасности и эффективности [1–3].

Меры предосторожности

Мазь и гель не следует применять:

  • Под окклюзионные повязки, если иное не предписано лечащим врачом;
  • На коже лица, в области половых органов, в складках кожи (паховых, подмышечных), а также при наличии атрофии кожи в зоне нанесения;
  • Перорально, офтальмологически или интравагинально.

Обработанные участки кожи следует защищать от прямого воздействия солнечных лучей и ультрафиолетового (УФ) излучения, например с помощью фотозащитной одежды, так как солнечный свет инактивирует кальципотриол.

Не следует одновременно наносить другие топические глюкокортикостероиды на области, обрабатываемые данной комбинацией [1–3].

Пропуск дозы

В случае пропуска нанесения дозы следует нанести препарат сразу, как только пациент вспомнит об этом. Если подошло время следующего нанесения, пропущенную дозу компенсировать не нужно. Запрещается наносить двойную дозу.

Какова длительность применения препарата?

Стандартный курс терапии составляет 4 недели, однако по рекомендации врача лечение может быть продлено до 8 недель. В зависимости от достигнутого клинического ответа врач может назначить повторные поддерживающие или прерывистые курсы.

Противопоказания

Основным противопоказанием является гиперчувствительность к действующим веществам или любому из вспомогательных компонентов препарата [1–3].

Препарат противопоказан при острых и тяжелых формах псориаза, таких как генерализованный пустулезный псориаз или псориатическая эритродермия.

Мазь и гель нельзя наносить на лицо, периорбитальную область и интертригинозные зоны (складки), а также использовать при следующих дерматологических состояниях:

Пациенту необходимо проинформировать врача перед началом терапии при наличии следующих состояний:

Особые указания и меры предосторожности

Гиперкальциемия и гиперкальциурия

На фоне применения препарата возможно развитие гиперкальциемии и гиперкальциурии, риск которых существенно возрастает при превышении рекомендованных дозировок (максимум 15 г/сут и 100 г/нед) [1–3].

В связи с риском системной абсорбции кальципотриола при обширном распространении высыпаний препарат не следует наносить на площадь, превышающую 30% поверхности тела.

При выявлении признаков гиперкальциемии или гиперкальциурии лечение следует немедленно прекратить до нормализации показателей обмена кальция.

В период длительного применения препарата рекомендуется контролировать уровень кальция в сыворотке крови и показатели функции почек каждые 3 месяца.

Влияние на эндокринную систему

Системная абсорбция топического глюкокортикостероида (бетаметазона) в редких случаях может вызывать обратимую супрессию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (ГГН) системы с развитием клинических признаков вторичной надпочечниковой недостаточности во время терапии или после ее резкой отмены.

Факторы риска развития супрессии ГГН-системы:

  • Применение под окклюзионные повязки;
  • Нанесение на обширные площади пораженной кожи с нарушенным эпидермальным барьером;
  • Попадание на слизистые оболочки или нанесение в складки кожи, где трансдермальная абсорбция кортикостероидов максимальна [1–3].

Системные эффекты местных стероидов также могут включать развитие синдрома Иценко — Кушинга, гипергликемии и глюкозурии. Местные нежелательные реакции включают:

Реакции на вспомогательные вещества

Препараты содержат бутилгидрокситолуол (E321), который может вызывать местные кожные реакции (например, контактный дерматит) или раздражение глаз и слизистых оболочек [1,2].

Нарушения зрения

При системном и местном применении глюкокортикостероидов могут отмечаться нарушения зрения. При возникновении нечеткости зрения или других офтальмологических симптомов пациент должен быть направлен к офтальмологу для исключения катаракты, глаукомы или редких патологий, таких как центральная серозная хориоретинопатия [1–3].

Ультрафиолетовое облучение

Фототоксические свойства комбинации не изучались систематически у пациентов с псориазом, получающих фототерапию или подвергающихся естественной инсоляции. Обработанные участки кожи необходимо защищать от УФ-излучения с помощью одежды или солнцезащитных средств, особенно при длительном пребывании на солнце в силу профессиональных факторов [1–3].

Применение в особых группах пациентов

Дети

Безопасность и эффективность применения у детей и подростков младше 18 лет в клинических исследованиях доказана не была [1,2].

У детей до 12 лет соотношение площади поверхности тела к его массе выше, чем у взрослых, поэтому они подвержены большему риску системных побочных эффектов топических стероидов, включая задержку роста и угнетение функции надпочечников [1–3].

Беременность

Адекватных контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось [1,2].

Применение препарата во время беременности допустимо лишь в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

В экспериментальных исследованиях на животных при системном введении кальципотриол проявлял фетотоксичность, а бетаметазона дипропионат — тератогенное действие.

Период грудного вскармливания

Бетаметазон проникает в грудное молоко. Неизвестно, может ли наружное применение препарата привести к системной абсорбции, достаточной для появления клинически значимых концентраций в молоке. Данные о проникновении кальципотриола в грудное молоко отсутствуют [1,2].

При лактации категорически запрещено наносить мазь или гель на область молочных желез во избежание случайного заглатывания препарата младенцем. После нанесения препарата на другие участки тела женщине следует тщательно вымыть руки перед контактом с ребенком.

Почечная недостаточность

Безопасность применения у данной категории пациентов не изучена. Препарат противопоказан при тяжелой почечной недостаточности [1–3].

Печеночная недостаточность

Безопасность применения не установлена. Препарат противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью [1–3].

Влияние на фертильность

Исследования влияния комбинации на фертильность животных не проводились. Пероральное введение кальципотриола крысам не выявило нарушений репродуктивной функции у самцов и самок [1,2].

Лекарственные взаимодействия

Специальных исследований взаимодействия не проводилось [1,2]. Опыт одновременного использования с другими препаратами системной терапии псориаза или параллельного проведения фототерапии отсутствует.

Не рекомендуется одновременно принимать биологически активные добавки, содержащие кальций или витамин D, а также препараты, повышающие биодоступность системного кальция.

Побочные эффекты

В клинических исследованиях с участием более 2500 пациентов нежелательные явления легкой и средней степени тяжести развивались приблизительно у 10% больных [1,2].

Единственными частыми (≥ 1/100, < 1/10) побочными реакциями были зуд и эксфолиация (шелушение) кожи.

Нечастые нежелательные реакции (≥ 1/1000, < 1/100), зафиксированные в исследованиях [1–3]:

  • Ощущение жжения кожи;
  • Болезненность или раздражение кожи;
  • Дерматит;
  • Эритема;
  • Атрофия кожи;
  • Обострение псориаза;
  • Сыпь;
  • Пустулезные высыпания;
  • Раздражение конъюнктивы глаз.

Данные о частоте побочных эффектов, полученные в клинических испытаниях, могут не полностью отражать частоту реакций в реальной клинической практике.

Класс-специфические нежелательные реакции

Кальципотриол

Потенциальные реакции в месте нанесения включают:

Бетаметазона дипропионат

Местные реакции при топическом применении бетаметазона (особенно длительном):

Системные реакции при продолжительном нанесении на обширные площади кожного покрова:

  • Угнетение коры надпочечников;
  • Гиперкальциемия [4];
  • Катаракта;
  • Присоединение вторичных инфекций;
  • Декомпенсация углеводного обмена при сахарном диабете и повышение внутриглазного давления.

Медицинским специалистам рекомендуется сообщать обо всех подозреваемых нежелательных реакциях в национальные центры фармаконадзора.

Официальные инструкции по медицинскому применению препаратов являются главным источником актуальной информации о показаниях, дозировании и профиле безопасности. Сверяйтесь с локальными инструкциями, зарегистрированными в вашей стране.

Литература

  1. Daivobet ointment. New Zealand Medsafe Data Sheet PDF. Available from: www.medsafe.govt.nz/Profs/Datasheet/d/Daivobetoint.pdf [accessed November 2019]
  2. Daivobet ointment. Leo Pharma Product Information. Available from: medsafe.govt.nz/Consumers/CMI/d/daivobetoint.pdf [accessed December 2019]
  3. Daivobet gel — Australian Therapeutic Goods Assessment Review. Available from: www.tga.gov.au/sites/default/files/auspar-calcipotriol-betamethasone-130809.pdf [accessed November 2019]
  4. Bhatti RS, Flynn MD. Adrenal insufficiency secondary to inappropriate oral administration of topical exogenous steroids presenting with hypercalcaemia. BMJ Case Rep. 2012 Jun 21;2012:bcr0320125983. doi: 10.1136/bcr.03.2012.5983. PMID: 22729340; PMCID: PMC3387449.

Материалы DermNet