Что представляют собой мазь и гель с кальципотриолом/бетаметазона дипропионатом?

Мазь и гель с кальципотриолом и бетаметазона дипропионатом являются лекарственными препаратами для наружного применения, предназначенными для лечения бляшечного псориаза [1–3]. Торговые наименования данной комбинации включают Дайвобет® (Daivobet®) 50/500 мазь и Дайвобет® 50/500 гель. В некоторых странах кальципотриол называют кальципотриеном. Другим торговым наименованием данной фиксированной комбинации является Довобет® (Dovobet®).

В Новой Зеландии мазь и гель с кальципотриолом/бетаметазона дипропионатом отпускаются по рецепту врача и полностью субсидируются агентством PHARMAC. Регистрационное удостоверение на препарат Daivobet в Новой Зеландии принадлежит компании LEO Pharma.

Хронический бляшечный псориаз

Псориаз волосистой части головы часто выходит за пределы краевой линии роста волос

Ключевые исследования III фазы геля кальципотриол/бетаметазона дипропионат при псориазе волосистой части головы

В 8-недельном многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании пациенты с псориазом волосистой части головы были рандомизированы для терапии двухкомпонентным гелем для кожи головы (кальципотриол 50 мкг/г плюс бетаметазон 0,5 мг/г в форме дипропионата) (n = 541), бетаметазоном 0,5 мг/г (в форме дипропионата) в той же основе (n = 556), кальципотриолом 50 мкг/г в той же основе (n = 272) или только основой (n = 136) [4].

  • Первичным критерием эффективности являлся контроль заболевания на 8-й неделе, определяемый как «чистая кожа» (clear) или «минимальные проявления» (minimal disease) для пациентов с исходно умеренным поражением, либо «чистая кожа» для пациентов с исходно легкой степенью тяжести по шкале международной общей оценки исследователем (Investigator Global Assessment, IGA).
  • Значительно большее число пациентов достигли состояния «полное очищение» или «очень легкая степень» на 8-й неделе при использовании двухкомпонентного геля (71,2%) по сравнению с бетаметазона дипропионатом в той же основе (64,0%, p = 0,011), кальципотриолом в аналогичной основе (36,8%, p < 0,0001) или основой препарата (22,8%, p < 0,0001).

Долгосрочное исследование

В долгосрочном (52-недельном) рандомизированном двойном слепом исследовании с участием 869 пациентов со среднетяжелым и тяжелым псориазом волосистой части головы изучалась эффективность двухкомпонентного состава (кальципотриол 50 мкг/г плюс бетаметазона дипропионат 0,5 мг/г) в сравнении с монотерапией кальципотриолом [5].

  • Пациенты были распределены в группу двухкомпонентного геля (n = 429) или группу кальципотриола (n = 440).
  • Первичными критериями безопасности являлись общая частота нежелательных лекарственных реакций (НЛР) любого типа и частота специфических нежелательных явлений, ассоциированных с длительным применением топических кортикостероидов на волосистой части головы.
  • Вторичные критерии включали оценку эффективности терапии на основании общей шкалы исследователя (Investigator's Global Assessment: «чистая кожа», «очень легкая степень», «легкая степень», «умеренная степень», «тяжелая степень», «крайне тяжелая степень») и оценку пациентом эффективности лечения («удовлетворительно», «неудовлетворительно»).
  • Доля пациентов, сообщивших о развитии НЛР, была статистически значимо ниже в группе комбинированной терапии по сравнению с группой кальципотриола: 17,2% (n = 72/419) против 29,5% (n = 127/431); отношение шансов (ОШ): 0,5, 95% доверительный интервал (ДИ): 0,36–0,69, p < 0,001.
  • Доля пациентов с НЛР среди тех, кто применял препарат по потребности в течение первых 6 месяцев, была ниже в группе двухкомпонентной терапии (11,4%, n = 40/350) по сравнению с группой кальципотриола (22,4%, n = 66/295). Аналогичная закономерность наблюдалась и среди пациентов, получавших терапию на протяжении всех 12 месяцев: 15,7% (n = 44/281) против 26,4% (n = 62/235).
  • По оценкам пациентов, процент визитов с удовлетворительным результатом терапии был достоверно выше в группе применения двухкомпонентного состава (p < 0,001). В общей сложности 76,2% пациентов оценивали эффект лечения как удовлетворительный на каждом визите в комбинированной группе против 50,2% в группе монотерапии кальципотриолом.

Согласно оценке исследователей по шкале IGA, число пациентов, достигших удовлетворительного контроля заболевания («отсутствие проявлений», «очень легкая» или «легкая степень»), было существенно выше в группе двухкомпонентного препарата, чем в группе монотерапии кальципотриолом.

  • Медиана числа визитов на одного пациента с «удовлетворительно контролируемым заболеванием» была выше в группе комбинированной терапии. Пациенты этой группы признавались достигшими контроля над заболеванием на 92,3% всех визитов, что значительно превосходило показатель группы кальципотриола (80,0%; p < 0,001).

Ключевые исследования III фазы при псориазе гладкой кожи

  • Эффективность применения геля кальципотриол/бетаметазона дипропионат 1 раз в сутки на гладкой коже туловища и конечностей оценивалась в рандомизированном двойном слепом 8-недельном клиническом исследовании с участием 364 пациентов с хроническим бляшечным псориазом [6].
  • Препаратами сравнения выступали бетаметазона дипропионат в гелевой основе, кальципотриол в гелевой основе и только основа геля; все препараты наносились 1 раз в сутки.
  • Анализ первичного критерия эффективности продемонстрировал, что доля пациентов, достигших статуса «чистая кожа» или «очень легкие проявления» со снижением тяжести процесса минимум на 2 градации по шкале IGA к 8-й неделе, была достоверно выше в группе кальципотриола с бетаметазоном (27,2%), чем в группах бетаметазона дипропионата (16,9%, p = 0,027), кальципотриола (11,4%, p = 0,006) или основы геля (0,0%, p < 0,001).

Эффективность кальципотриола/бетаметазона в исследованиях реальной клинической практики

В ряде масштабных исследований реальной клинической практики (RWE) изучалась эффективность геля кальципотриол/бетаметазон при бляшечном псориазе кожи тела и волосистой части головы. Помимо высокой антипсориатической активности, подтвержденной в жестко контролируемых РКИ, принципиальное значение имеет подтверждение терапевтического действия в реальных условиях, где ключевую роль играют предпочтения пациентов, их удовлетворенность и комплаентность.

  • В наиболее крупном из таких исследований (PSO-TOP; n=1795) через 8 недель наружного применения геля кальципотриол/бетаметазон более трети пациентов, ранее не ответивших на терапию мощными топическими стероидами, достигли успеха лечения по общей шкале пациента (PGA) или врача (PhGA) (регресс высыпаний: «чистая кожа» — 34,2%, «почти чистая кожа» — 36,5%; p < 0,0001 по сравнению с исходным уровнем) [8].
  • Важно отметить, что 48% включенных пациентов безуспешно применяли мощные топические кортикостероиды в течение 8 недель, предшествовавших назначению комбинации кальципотриола и бетаметазона.
  • Опросник предпочтений показал, что гель с кальципотриолом/бетаметазоном предпочли подавляющее большинство пациентов (> 85%) по сравнению с предшествующей наружной терапией.
  • Вне зависимости от предшествующей терапии большинство пациентов «согласились» или «полностью согласились» с тем, что гель кальципотриол/бетаметазон более эффективен, удобен в применении, лучше переносится и вызывает меньше побочных эффектов.

Фармакоэкономический анализ

Данные фармакоэкономических исследований свидетельствуют о том, что гель с кальципотриолом/бетаметазона дипропионатом является более затратно-эффективным по сравнению с другими наружными средствами для лечения псориаза [9].

Резюме

  • Форма выпуска комбинации кальципотриол/бетаметазон в виде геля представляет собой эффективный вариант терапии первой линии легкого и среднетяжелого бляшечного псориаза как гладкой кожи, так и волосистой части головы.
  • Препарат применяется 1 раз в сутки и обеспечивает более быстрое и выраженное купирование симптомов, чем монотерапия мощным топическим кортикостероидом.
  • Комбинация оказывает синергичное двойное действие: подавляет воспалительную реакцию и устраняет гиперкератоз и шелушение, характерные для псориаза.
  • Препарат полностью субсидируется в Новой Зеландии.

Ключевые исследования III фазы мази кальципотриол/бетаметазона дипропионат

Исследование 1

  • Международное многоцентровое проспективное рандомизированное двойное слепое исследование с параллельными группами и контролем по носителю продолжительностью 4 недели проводилось у пациентов с хроническим бляшечным псориазом, подлежащим топической терапии [3].
  • Пациенты были рандомизированы в одну из четырех групп: комбинированная мазь кальципотриол/бетаметазона дипропионат 1 раз в сутки, комбинированная мазь 2 раза в сутки, кальципотриол 2 раза в сутки или основа мази 2 раза в сутки.
  • Статистически значимой разницы в среднем процентном снижении индекса PASI (Psoriasis Area and Severity Index) от исходного уровня к концу лечения между группами однократного и двукратного нанесения комбинации выявлено не было, однако редукция PASI была достоверно выше в обеих группах комбинации (68,6% при приеме 1 раз/сут и 73,8% при приеме 2 раза/сут), чем в группе монотерапии кальципотриолом 2 раза/сут (58,8%) и группе основы (26,6%).
  • Данные безопасности показали, что частота нежелательных явлений была ниже в группах комбинированного препарата по сравнению с монотерапией кальципотриолом и группой основы.
  • Доля пациентов с местными НЛР в очагах поражения и перифокальной зоне была ниже в группах комбинированного препарата и основы, чем в группе кальципотриола (9,9% — комбинация 1 раз/сут, 10,6% — комбинация 2 раза/сут, 19,8% — кальципотриол, 12,5% — основа).
  • В целом не было выявлено клинически значимой разницы в эффективности при нанесении комбинированной мази 1 или 2 раза в сутки. По сравнению с основой и монокомпонентной мазью кальципотриола фиксированная комбинация продемонстрировала выраженное превосходство.

Исследование 2

  • 972 пациента с бляшечным псориазом были рандомизированы в три терапевтические группы: Группа 1 — двухкомпонентная мазь кальципотриол/бетаметазона дипропионат 1 раз/сут в течение 8 недель с последующим переходом на мазь кальципотриола 1 раз/сут в течение 4 недель; Группа 2 — двухкомпонентная мазь 1 раз/сут в течение 4 недель с последующей интермиттирующей терапией в течение 8 недель (мазь кальципотриола по будням и двухкомпонентная мазь по выходным); Группа 3 — мазь кальципотриола 2 раза/сут на протяжении 12 недель [4].
  • Эффективность оценивалась по шкале PASI и общей врачебной оценке тяжести процесса. Первичными критериями служили процентное снижение PASI и доля пациентов с полным или практически полным регрессом элементов сыпи через 8 недель терапии.
  • Среднее снижение PASI к 8-й неделе составило 73,3% в Группе 1, 68,2% в Группе 2 и 64,1% в Группе 3.
  • Доля больных с отсутствием или минимальными проявлениями заболевания через 8 недель составила 55,3% в Группе 1, 47,7% в Группе 2 и 40,7% в Группе 3.
  • По обоим первичным критериям эффективности Группа 1 статистически превосходила Группу 3 (p < 0,001), тогда как между Группой 2 и Группой 3 достоверных различий не наблюдалось. Разница между Группой 1 и Группой 2 была статистически значимой в отношении редукции PASI, но не по доле пациентов с чистой/почти чистой кожей.
  • У пациентов, начинавших лечение с двухкомпонентной мази, наблюдался максимально быстрый терапевтический ответ с пиком к 5-й неделе; этот эффект удерживался при продолжении использования комбинированного средства вплоть до 8 недель.
  • К 12-й неделе лечения достоверных различий в снижении PASI между тремя группами не отмечалось, однако доля пациентов с чистой/почти чистой кожей в Группе 2 была выше, чем в Группе 3.
  • Применение двухкомпонентного препарата сопровождалось меньшим числом локальных нежелательных реакций в очагах и вокруг них по сравнению с монотерапией кальципотриолом (P < 0,001): 10,9% в Группе 1, 11,5% в Группе 2 и 22,3% в Группе 3.

Долгосрочное исследование

Основной целью являлась оценка безопасности двух схем длительного применения (в течение 52 недель) двухкомпонентного препарата кальципотриол/бетаметазона дипропионат [5].

634 пациента были рандомизированы в рамках двойного слепого протокола для нанесения препаратов 1 раз в сутки по потребности в следующие группы:

  • 52 недели непрерывной терапии двухкомпонентным средством (группа комбинации);
  • 52 недели альтернирующей терапии с чередованием 4-недельных циклов двухкомпонентного средства и монотерапии кальципотриолом (чередующаяся группа);
  • 4 недели двухкомпонентного средства с последующими 48 неделями монотерапии кальципотриолом (группа кальципотриола). Наблюдалась тенденция к более высокой эффективности применения двухкомпонентного препарата на протяжении всего года по сравнению с переходом на кальципотриол после первого месяца.

Результаты

  • Нежелательные лекарственные реакции развились у 45 (21,7%) пациентов в группе непрерывной комбинированной терапии, у 63 (29,6%) в чередующейся группе и у 78 (37,9%) в группе кальципотриола. Отношение шансов развития НЛР в группе комбинации по отношению к кальципотриолу составило 0,46 (95% ДИ: 0,30–0,70; p < 0,001).
  • НЛР, потенциально ассоциированные с долгосрочным действием топических глюкокортикостероидов, были отмечены у 10 (4,8%) пациентов в группе комбинированной терапии, у 6 (2,8%) в чередующейся группе и у 6 (2,9%) в группе кальципотриола. Среди них наиболее частыми были атрофия кожи (1,9%, 0,5% и 1,0% соответственно) и фолликулит (1,4%, 0,5% и 0% соответственно).
  • Назначение мази с кальципотриолом/бетаметазоном 1 раз/сут привело к уменьшению числа досрочных выбываний из-за нежелательных явлений на 2% (95% ДИ от 0% до 4%, p = 0,03) и снизило долю пациентов с хотя бы одним нежелательным явлением на 11% (95% ДИ от 6% до 16%, p = 0,00001) по сравнению с мазью кальципотриола 1 раз/сут.
  • Применение двухкомпонентного препарата на протяжении периода до 52 недель показало благоприятный профиль безопасности и хорошую переносимость как при постоянном режиме, так и при чередовании с кальципотриолом каждые 4 недели.

Сравнение мази кальципотриол/бетаметазона дипропионат с монопрепаратами

  • 1106 пациентов с псориазом были рандомизированы для двойного слепого применения 2 раза в сутки мази кальципотриол/бетаметазон, монокомпонентного бетаметазона дипропионата или монопрепарата кальципотриола в течение 4 недель. В последующие 4 недели все пациенты получали кальципотриол 2 раза в сутки в открытом режиме [6].
  • Среднее снижение индекса PASI к концу слепой фазы составило -74,4% (комбинация), -61,3% (бетаметазон) и -55,3% (кальципотриол).
  • В группе комбинации средний балл PASI в конце слепой фазы составил 2,5, а в конце открытой фазы — 3,6 (в сравнении с 3,9 и 4,1 соответственно для бетаметазона и 4,4 и 3,7 для кальципотриола).
  • В течение слепой фазы о местных побочных эффектах сообщили 8,1% пациентов из группы комбинированной мази против 4,7% в группе бетаметазона и 12,0% в группе кальципотриола.

Комбинация кальципотриола и бетаметазона оказалась эффективнее, начинала действовать быстрее каждого из монокомпонентов и обладала хорошей переносимостью. Перевод пациентов с комбинированного препарата на поддерживающую монотерапию кальципотриолом признан безопасным и сохраняющим достигнутый клинический эффект.

Применение мази кальципотриол/бетаметазон у пожилых пациентов

  • В объединенный анализ 4 рандомизированных двойных слепых исследований (1534 пациента) вошли 357 больных в возрасте ≥ 60 лет с псориазом, получавших двухкомпонентную мазь 1 раз в сутки [7].
  • Через 4 недели терапии средняя редукция PASI составила 67,8% у лиц моложе 60 лет и 72,6% у пациентов старше 60 лет.
  • Контроль заболевания (статус «чистая кожа» или «очень легкие проявления» по шкале IGA) был достигнут у 52,1% пациентов в возрасте < 60 лет и у 58,2% в возрасте ≥ 60 лет.
  • Частота местных НЛР была сопоставима: 6,4% у лиц < 60 лет и 5,0% у пациентов ≥ 60 лет, что подтверждает высокую эффективность и безопасность препарата у пациентов геронтологической группы без необходимости коррекции дозы.

Фармакоэкономический анализ

В Швеции был проведен анализ «затраты–полезность» с точки зрения плательщика системы здравоохранения с использованием модели дерева решений и 12-недельным горизонтом для сопоставления аэрозольной пены кальципотриол/бетаметазон и мази [8].

  • 376 пациентов с бляшечным псориазом получали лечение двумя 4-недельными курсами пены (кальципотриол 50 мкг/г + бетаметазон 0,5 мг/г) или мази по потребности до возможного перехода на терапию второй линии (фототерапия / метотрексат).
  • Более высокая клиническая эффективность пены привела к сокращению числа визитов к врачу, снижению потребности в эскалации до системной терапии/фототерапии и снижению суммарных медицинских затрат.
  • Несмотря на более высокую прямую стоимость пены, эти расходы нивелировались экономией на фототерапии, системном применении метотрексата и повторных визитах.

Резюме

  • Двухкомпонентная мазь с кальципотриолом 50 мкг/г и бетаметазона дипропионатом 0,5 мг/г является препаратом первого выбора для наружной терапии хронического бляшечного псориаза.
  • Режим дозирования 1 раз в сутки обеспечивает быстрое и более полное регрессирование высыпаний, чем монотерапия сильными топическими стероидами.
  • Синергизм действующих веществ одновременно купирует воспаление и нормализует процессы пролиферации и дифференцировки кератиноцитов.
  • Препарат полностью финансируется системой PHARMAC в Новой Зеландии (форма аэрозольной пены по состоянию на январь 2020 г. не субсидировалась).

Официальные инструкции по медицинскому применению лекарственных средств являются первоисточником информации о зарегистрированных показаниях, схемах дозирования и противопоказаниях. Ознакомьтесь с утвержденной инструкцией к препарату в вашей стране.

Рекомендуется обращаться к материалам национальных регуляторных органов: TGA (Австралия), FDA (США), MHRA (Великобритания), Medsafe (Новая Зеландия), а также к авторитетным фармакопеям и формулярам (ГРЛС РФ, Британский национальный формуляр BNF/BNFC).

Список литературы

  1. Daivobet gel. New Zealand Medsafe Data Sheet PDF. Available from: medsafe.govt.nz/Profs/Datasheet/d/daivobetgel.pdf [accessed November 2019]
  2. Daivobet gel. Leo Pharma Product information. Available from: medsafe.govt.nz/Consumers/CMI/d/daivobetoint.pdf [accessed November 2019]
  3. Guenther L, Van de Kerkhof PC, Snellman E, Kragballe K, Chu AC, Tegner E, Garcia-Diez A, Springborg J. Efficacy and safety of a new combination of calcipotriol and betamethasone dipropionate (once or twice daily) compared to calcipotriol (twice daily) in the treatment of psoriasis vulgaris: a randomized, double-blind, vehicle-controlled clinical trial. Br J Dermatol 2002; 147: 316–23. PubMed
  4. Kragballe K, Noerrelund KL, Lui H, Ortonne JP, Wozel G et al. Efficacy of once-daily treatment regimens with calcipotriol/betamethasone dipropionate ointment and calcipotriol ointment in psoriasis vulgaris. Br J Dermatol 2004; 150: 1167–73. PubMed
  5. Kragballe K, Austad J, Barnes L, Bibby A, de la Brassinne M, Cambazard F, Fleming C, Heikkilä H, Williams Z, Peyri Rey J, Svensson A, Toole J, Wozel G. Efficacy results of a 52-week, randomised, double-blind, safety study of a calcipotriol/betamethasone dipropionate two-compound product (Daivobet/Dovobet/Taclonex) in the treatment of psoriasis vulgaris. Dermatology 2006; 213: 319–26. PubMed
  6. Douglas WS, Poulin Y, Decroix J et al. A new calcipotriol/betamethasone formulation with rapid onset of action was superior to monotherapy with betamethasone dipropionate or calcipotriol in psoriasis vulgaris. Acta Derm Venereol 2002; 82: 131–5. PubMed
  7. Parslew R, Traulsen J. Efficacy and local safety of a calcipotriol/ betamethasone dipropionate ointment in elderly patients with psoriasis vulgaris. Eur J Dermatol 2005; 15: 37–9. PubMed
  8. Duvetorp A, Levin LÅ, Engerstedt Mattsson E, Ryttig L A Cost-utility analysis of calcipotriol/betamethasone dipropionate aerosol foam versus ointment for the topical treatment of psoriasis vulgaris in Sweden. Acta Derm Venereol 2019; 99: 393–9. PubMed
  9. McCormack PL. Spotlight on calcipotriene/betamethasone dipropionate in psoriasis vulgaris of the trunk, limbs, and scalp. Am J Clin Dermatol 2011; 12: 421–4. PubMed

Материалы на DermNet

 

Книги по дерматологии