Что такое крапивница?

Крапивница — это заболевание, характеризующееся появлением волдырей (уртикариев) или ангиоотёка (отёка дермы и подкожной клетчатки).

  • Волдырь (уртикарий) представляет собой поверхностный отёк кожи розового или фарфорово-белого цвета, часто окружённый венчиком эритемы. Волдырь обычно сохраняется от нескольких минут до 24 часов.
  • Ангиоотёк — это более глубокий, бледный или эритематозный отёк дермы, подкожно-жировой клетчатки или слизистых оболочек. Для его полного разрешения может потребоваться до 72 часов.

Крапивница встречается хотя бы раз в жизни почти у каждого четвёртого человека и классифицируется по продолжительности на острую и хроническую, а по механизму возникновения — на спонтанную и индуцированную.

Острая крапивница характеризуется ежедневным или эпизодическим возникновением волдырей, ангиоотёков или обоих симптомов на протяжении менее 6 недель. Причинами могут быть инфекции и аллергические реакции, однако чаще всего триггер остаётся неустановленным.

Рисунок 1 — Классификация крапивницы

Спонтанная крапивница

Ангиоотёк

Дермографизм

Что такое хроническая крапивница?

Хроническая крапивница — это ежедневное или эпизодическое возникновение волдырей, ангиоотёков либо их сочетания на протяжении 6 недель и более. Заболевание может персистировать от нескольких месяцев до многих лет.

Международные согласительные клинические рекомендации по классификации, диагностике и ведению хронической крапивницы были разработаны на основе консенсуса ведущих мировых и национальных аллергологических и дерматологических сообществ.

Хроническая крапивница подразделяется на спонтанную и индуцированную; у одного и того же пациента оба типа могут сосуществовать (см. статью DermNet «Хроническая спонтанная крапивница»).

Что такое хроническая индуцированная крапивница?

Хроническая индуцированная (индуцибельная, физическая) крапивница — это форма хронической крапивницы, имеющая идентифицируемую причину или триггер, классифицируемая в зависимости от характера внешнего стимула, провоцирующего уртикарные элементы. Чаще всего такими стимулами выступают трение или расчёсывание кожи (уртикарный дермографизм), физическая нагрузка или психоэмоциональное напряжение (холинергическая крапивница).

К более редким формам индуцированной крапивницы относятся реакции на воздействие холода, тепла, давления (крапивница замедленного типа от давления), солнечного света (солнечная крапивница), контакта с водой (аквагенная крапивница), химических веществ (контактная крапивница) или вибрации.

Кто подвержен развитию хронической индуцированной крапивницы?

Хроническая крапивница регистрируется примерно у 1,8% популяции. Распространённость хронической индуцированной крапивницы составляет около 0,5% (что соответствует 15–25% всех случаев хронической крапивницы).

У женщин крапивница и её хронические формы встречаются почти в два раза чаще, чем у мужчин. Хотя крапивница у детей — нередкое явление, в детском возрасте значительно чаще диагностируется хроническая спонтанная крапивница, чем индуцированная.

Каковы клинические проявления хронической индуцированной крапивницы?

Ведущим симптомом хронической индуцированной крапивницы служат волдыри (уртикарии). Элементы могут локализоваться на любых участках кожного покрова.

  • Размер волдырей варьирует от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров.
  • Они имеют фарфорово-белый или розово-красный цвет и нередко окружены зоной реактивной гиперемии (эритематозным венчиком).
  • При большинстве индуцированных форм волдыри возникают приблизительно через 5 минут после воздействия фактора и сохраняются от нескольких минут до 2 часов.
  • Перед разрешением элементы могут менять конфигурацию — приобретать округлые, кольцевидные или полициклические («географические») очертания.

В зависимости от формы высыпания имеют характерные морфологические особенности:

Вибрационный ангиоотёк — исключительно редкое состояние, развивающееся в течение нескольких минут после контакта с источником вибрации. Замедленное давление приводит к появлению отёка и уртикарных элементов спустя 4–6 часов.

Клинические симптомы обычно ограничены зонами прямого контакта с триггером. У одного пациента могут одновременно сочетаться два и более подтипа индуцированной крапивницы.

Линейные волдыри при дермографизме

Округлые и линейные уртикарные элементы при дермографизме

Диффузный волдырь после теста с кубиком льда при холодовой крапивнице

Что вызывает хроническую индуцированную крапивницу?

Крапивница является тучноклеточно-опосредованным заболеванием. Активированные тучные клетки секретируют гистамин и другие провоспалительные медиаторы, такие как фактор активации тромбоцитов и спектр цитокинов. Это ведёт к возбуждению чувствительных нервных волокон (зуд), вазодилатации, повышению сосудистой проницаемости с экстравазацией плазмы и формированием волдыря, а также к клеточной инфильтрации очага. При крапивнице тучные клетки могут активироваться различными молекулами, однако точные молекулярные механизмы при индуцированных формах расшифрованы не до конца.

Появление волдырей и ангиоотёка при индуцированной крапивнице напрямую провоцируется факторами внешней среды или физическими воздействиями. Основные разновидности и их пусковые факторы:

  • Дермографическая крапивница (дермографизм) — провоцируется механическим трением, расчёсыванием кожи или давлением тесной одежды;
  • Холодовая крапивница — провоцируется холодным воздухом, водой, льдом или процедурами криодеструкции;
  • Холинергическая крапивница — обусловлена повышением температуры ядра тела вследствие физической нагрузки, эмоционального стресса, приёма горячей ванны или острой пищи;
  • Контактная крапивница — развивается при проникновении триггерного вещества через кожу или слизистые оболочки; это может быть IgE-опосредованная реакция (например, на латекс или семенную жидкость), псевдоаллергическая реакция или раздражающее действие химических веществ (лекарственные средства, контакт с крапивой или токсинами гусениц);
  • Замедленная крапивница от давления — развивается спустя несколько часов после локального компрессионного воздействия (ношение тяжёлых сумок, ремней безопасности, езда верхом);
  • Солнечная крапивница — возникает под действием ультрафиолетового или видимого света, преимущественно поражая участки кожи, редко подвергающиеся инсоляции;
  • Тепловая крапивница — провоцируется локальным контактным воздействием тепла (грелка, горячая посуда);
  • Аквагенная крапивница или отёк — развивается при контакте кожи с водой любой температуры;
  • Вибрационный ангиоотёк — возникает в результате воздействия вибрации при работе с отбойным молотком, газонокосилкой или при езде на мотоцикле.

Каковы осложнения хронической крапивницы?

Хроническая крапивница сопряжена со значительным психосоциальным и экономическим бременем для пациентов, членов их семей, системы здравоохранения и общества в целом. Нестерпимый зуд и непредсказуемость приступов приводят к депривации сна, хронической тревоге, депрессивным расстройствам, снижению работоспособности, социальной дезадаптации и существенному падению качества жизни.

Как диагностируется хроническая индуцированная крапивница?

Диагноз устанавливается на основании тщательно собранного анамнеза и объективного клинического осмотра. Ключевой критерий — ежедневное или рецидивирующее появление волдырей на протяжении более 6 недель строго в ответ на внешние стимулы.

Международные протоколы предлагают диагностический алгоритм обследования пациентов с хронической крапивницей (см. рис. 2). Верификация индуцированной формы основывается на проведении провокационных тестов и детальном сборе анамнеза:

  • Время и обстоятельства манифестации заболевания;
  • Форма, размер, частота возникновения и локализация элементов;
  • Наличие сопутствующего ангиоотёка;
  • Наличие суставных или костных болей, лихорадки, спазмов в животе;
  • Семейный и индивидуальный анамнез по аллергии, крапивнице и ангиоотёкам;
  • Связь высыпаний с физическими факторами, нагрузкой или перегреванием;
  • Корреляция обострений со временем суток, профессиональной деятельностью, хобби, менструальным циклом, отпуском или путешествиями;
  • Влияние алиментарных факторов и лекарственных препаратов (в частности, НПВП и ингибиторов АПФ);
  • Связь с перенесёнными инфекциями или психоэмоциональным стрессом;
  • Наличие аутоиммунных и системных соматических заболеваний;
  • Профессиональный анамнез и бытовые привычки;
  • Предшествующая терапия и ответ на неё;
  • Ранее проведённые лабораторно-инструментальные исследования и их результаты.

Рисунок 2 — Диагностический алгоритм при хронической крапивнице

Источник: Zuberbier et al, Allergy 2018.

Пояснения к диагностическому алгоритму хронической крапивницы

  • Помимо ингибиторов АПФ, другие блокаторы ренин-ангиотензиновой системы (включая блокаторы рецепторов ангиотензина II — сартаны) также способны вызывать ангиоотёк, хотя и со значительно меньшей частотой.
  • Необходимо детально уточнять семейный анамнез и возраст дебюта заболевания.
  • При подозрении на системную патологию определяют маркеры воспаления (СРБ, СОЭ), исключают парапротеинемию у взрослых, оценивают биоптаты кожи на предмет нейтрофильной инфильтрации, а при подозрении на моногенные аутовоспалительные заболевания проводят генетическое тестирование (синдромы периодической лихорадки, CAPS).
  • Обязателен вопрос: «Сколько времени сохраняется один конкретный волдырь?»
  • Для исключения дефицита С1-ингибитора исследуют концентрацию и функциональную активность С1-эстеразы, уровень компонента комплемента C4, а при подозрении на приобретённый ангиоотёк — C1q и антитела к C1-ингибитору; при нормальных показателях и отягощенном анамнезе показан генетический анализ на мутации, ассоциированные с НАО.
  • Если ангиоотёки персистируют спустя 6 месяцев после полной отмены ингибиторов АПФ, необходимо повторно исследовать систему C1-ингибитора.
  • Если в биоптате кожи из очага поражения обнаруживается повреждение посткапиллярных венул сосочкового и сетчатого слоёв дермы с лейкоцитоклазией, фибриноидными депозитами и экстравазацией эритроцитов — диагностируют уртикарный васкулит.
  • Важнейший вопрос для дифференциации: «Можете ли вы целенаправленно вызвать появление волдырей?»
  • Пациентам с подозрением на индуцированную крапивницу проводятся стандартизированные провокационные тесты в соответствии с международными согласительными рекомендациями.
  • К приобретенным аутовоспалительным синдромам относятся синдром Шницлер, системный ювенильный идиопатический артрит и болезнь Стилла взрослых; к наследственным — криопирин-ассоциированные периодические синдромы (CAPS: семейный холодовой аутовоспалительный синдром, синдром Макла — Уэллса, CINCA/NOMID), синдром гипер-IgD и TRAPS.
  • В редких ситуациях рецидивирующие ангиоотёки не опосредованы ни медиаторами тучных клеток, ни брадикинином (идиопатический ангиоотёк).

Международный консенсус по индуцированным крапивницам регламентирует протоколы провокационного тестирования не только для подтверждения диагноза, но и для количественной оценки порогов чувствительности (триггерных порогов).

При положительном результате провокации волдыри обычно появляются в пределах нескольких минут. Исключением является крапивница замедленного действия от давления, при которой клиническая реакция манифестирует спустя несколько часов (обычно через 4–6 часов).

При получении отрицательного результата провокационного теста на фоне убедительного анамнеза исследование повторяют. Тестирование желательно проводить на ранее поражённых участках кожного покрова, однако запрещается ставить пробу на тех зонах, где уртикарии разрешились менее 3 суток назад (период рефрактерности).

Приём медикаментов может маскировать результат теста: симптоматическую терапию следует предварительно отменить. Приём антигистаминных препаратов прекращают минимум за 3 дня до пробы, а системных глюкокортикостероидов — за 7 дней.

Рисунок 3 — Провокационные пробы при индуцированной крапивнице

Источник: Magerl M, et al. Allergy 2016.

Дифференциальная диагностика хронической индуцированной крапивницы

Круг дифференциального поиска зависит от конкретной разновидности индуцированной крапивницы и включает другие типы индуцибельной и спонтанной крапивницы, нередко сочетающиеся между собой.

Оценка активности заболевания и уровня контроля

Определение порогов чувствительности (триггерных порогов) используется не только при первичной диагностике, но и в процессе терапии для мониторинга активности болезни и эффективности назначенных средств.

Тест контроля крапивницы (Urticaria Control Test, UCT) валидирован для количественной оценки степени контроля как при хронической спонтанной, так и при хронической индуцированной крапивнице. UCT состоит всего из четырёх вопросов и имеет чёткую дискриминационную границу («хороший контроль» против «недостаточного контроля»), что делает его оптимальным инструментом для повседневной клинической практики.

Шкала активности ангиоотёка (Angioedema Activity Score, AAS) позволяет пациенту ежедневно оценивать выраженность пяти параметров симптоматики по шкале от 0 до 3 баллов (суммарно 0–15 баллов за сутки). Данные суммируются за 7 дней (AAS7), 4 недели (AAS28) или 12 недель (AAS84).

Качество жизни

Для объективизации влияния болезни на психоэмоциональное состояние и повседневную жизнедеятельность пациента применяются валидированные опросники: опросник качества жизни при хронической крапивнице (CU-Q2oL) и опросник качества жизни при ангиоотёках (AE-QoL).

Лечение хронической индуцированной крапивницы

Главная цель фармакотерапии — достижение полного контроля над симптомами заболевания.

Комплексный терапевтический план включает:

  • Элиминацию или минимизацию контакта с провоцирующими факторами;
  • Индукцию толерантности (десенситизацию);
  • Медикаментозное лечение, направленное на блокирование действия медиаторов тучных клеток или предотвращение их дегрануляции.

Избегание триггерных факторов

Полностью исключить воздействие физических стимулов пациентам удаётся крайне редко. Рекомендуется максимально снизить интенсивность и длительность контакта с триггером, однако для формирования толерантности (десенситизации), напротив, требуется регулярная стимуляция.

Индукция толерантности

Метод «закаливания» (индукции толерантности к физическому фактору) эффективен при холодовой, холинергической и солнечной крапивнице. Состояние десенситизации кратковременно и сохраняется всего несколько дней, в связи с чем поддержание толерантности требует строго ежедневных контролируемых процедур воздействия стимула.

Фармакотерапия хронической крапивницы

Алгоритм ступенчатой медикаментозной терапии представлен в международных консенсусных руководствах (см. рис. 4). Назначение препаратов детям и беременным/кормящим женщинам требует особой настороженности; лекарства с тератогенным потенциалом строго противопоказаны.

Терапия проводится непрерывно до наступления стойкой клинической ремиссии.

Рисунок 4 — Алгоритм фармакотерапии хронической крапивницы

Источник: Zuberbier et al, Allergy 2018.

Антигистаминные препараты

Многие индуцированные формы патогенетически опосредованы выбросом гистамина. Эффективность курсового или превентивного приёма неседативных блокаторов H1-гистаминовых рецепторов второго поколения доказана в серии рандомизированных исследований.

Препаратам второго поколения отдаётся абсолютный приоритет перед антигистаминными средствами первого поколения, обладающими выраженным седативным и нежелательным М-холинолитическим действием. К базовой первой линии терапии относятся:

  • Цетиризин
  • Эбастин
  • Лоратадин
  • Фексофенадин
  • Дезлоратадин
  • Левоцетиризин
  • Рупатадин
  • Биластин.

Терфенадин и астемизол изъяты из обращения во многих странах из-за риска удлинения интервала QT и фатальных кардиотоксических аритмий при сочетанном приёме с кетоконазолом или эритромицином.

При резистентности к стандартным суточным дозировкам международные клинические рекомендации предписывают увеличение дозы неседативных H1-антигистаминных препаратов второго поколения вплоть до 4-кратной (режим off-label в ряде стран).

Большинство пациентов с индуцированной крапивницей отмечают значительное улучшение при эскалации дозы H1-блокаторов. Тем не менее, локальная тепловая крапивница, аквагенная крапивница и вибрационный ангиоотёк зачастую устойчивы к антигистаминным препаратам.

Терапия рефрактерных форм

Приблизительно у трети больных симптоматика персистирует, несмотря на максимальные дозы современных H1-гистаминоблокаторов. Пациенты с рефрактерной хронической индуцированной крапивницей подлежат направлению в специализированные дерматологические или аллергологические экспертные центры.

Омализумаб

Омализумаб (моноклональные антитела к IgE) продемонстрировал высокую клиническую эффективность при различных индуцированных крапивницах: холинергической, холодовой, солнечной, тепловой, симптоматическом дермографизме и замедленной крапивнице от давления.

Примечание: официальные показания к назначению омализумаба при индуцированных формах могут различаться в зависимости от регуляторных норм конкретной страны.

Циклоспорин

Крупных рандомизированных испытаний циклоспорина изолированно при индуцированной крапивнице не проводилось. Однако в серии наблюдений (n=100) по лечению тяжёлой резистентной хронической спонтанной крапивницы, где у 45% больных имелся коморбидный индуцированный компонент, добавление циклоспорина или омализумаба позволило достичь терапевтического контроля.

Системные глюкокортикостероиды

  • Доказательная база применения системных глюкокортикоидов при хронической индуцированной крапивнице крайне ограничена; контролируемые клинические исследования отсутствуют.
  • Длительная терапия системными кортикостероидами недопустима ввиду необходимости высоких доз для подавления симптомов и риска развития тяжёлых ятрогенных осложнений.
  • Короткие пульс-курсы системных стероидов могут рассматриваться исключительно как терапия спасения при тяжёлых, инвалидизирующих обострениях, однако они эффективны далеко не во всех случаях.

Фототерапия

Фототерапия доказала свою результативность у пациентов с симптоматическим дермографизмом и некоторыми другими формами физической крапивницы. Наиболее изученным и широко применяемым методом является узкополосная УФВ-терапия с длиной волны 311 нм.

Другие методы лечения

Другие методы обладают ограниченным уровнем доказательности. В индивидуальном порядке офлейбл могут назначаться иммуномодулирующие средства (например, дапсон при устойчивой холодовой крапивнице).

Прогноз при хронической индуцированной крапивнице

Хроническая индуцированная крапивница способна со временем спонтанно регрессировать на фоне строгой элиминации физических воздействий и медикаментозного контроля. Тем не менее, у значительной части пациентов порог срабатывания физического триггера настолько низок, что полное предотвращение рецидивов в повседневной жизни остаётся крайне труднодостижимой задачей.