Что такое системные кортикостероиды?

Системный кортикостероид (глюкокортикостероид, или «стероид») — это лекарственный препарат, являющийся производным кортизола — естественного гормона, вырабатываемого корой надпочечников. В дерматологической практике системные стероиды назначаются при тяжелых воспалительных заболеваниях кожи, таких как:

Дискоидная экзема 

Буллезный пемфигоид 

Кожный васкулит 

Риски при длительном применении системных кортикостероидов

Длительная системная стероидная терапия сопряжена с рисками развития серьезных осложнений, включая инфекции (бактериальные, грибковые и вирусные), артериальную гипертензию, сахарный диабет, остеопороз, асептический (аваскулярный) некроз костей, стероидную миопатию и глаукому.

Многие из этих факторов риска можно минимизировать с помощью регулярного клинико-лабораторного мониторинга, коррекции образа жизни и превентивной (профилактической) медикаментозной терапии.

Приведенные ниже риски относятся прежде всего к пациентам, получающим преднизолон в дозе > 7,5 мг/сут (или эквивалентные дозы других глюкокортикостероидов) на протяжении более 3 месяцев. При более низких дозах и коротких курсах риск системных побочных эффектов значительно ниже.

Влияние на костную ткань

Системные стероиды стимулируют резорбцию костной ткани (ее разрушение) и подавляют костеобразование уже в первые месяцы после начала терапии, что существенно повышает риск остеопороза и патологических переломов [1,2].

Диагностика и мониторинг

При инициации системной стероидной терапии необходимо провести двухэнергетическую рентгеновскую абсорбциометрию (денситометрию) для оценки минеральной плотности кости (МПК) в поясничном отделе позвоночника и/или шейке бедренной кости.

Пациентам из групп риска рекомендуется провести оценку вероятности падений.

Рутинные анализы крови требуются не всегда, однако целесообразно контролировать:

  • Уровень 25-гидроксивитамина D в сыворотке крови (целевой уровень > 50 нг/мл)
  • Уровень общего и ионизированного кальция.

Рекомендации по образу жизни

Снизить риск развития остеопороза помогает модификация образа жизни, включающая:

  • Регулярные физические упражнения с осевой нагрузкой на кости и силовые тренировки
  • Отказ от курения
  • Диету, богатую кальцием
  • Ограничение потребления алкоголя (более 3 стандартных доз в сутки оказывает разрушительное действие на костную ткань); рекомендации Министерства здравоохранения Новой Зеландии:
    • Женщины: не более 2 стандартных доз в день, < 10 стандартных доз в неделю
    • Мужчины: не более 3 стандартных доз в день, < 15 стандартных доз в неделю
    • Не менее 2 дней в неделю без употребления алкоголя [3].

Медикаментозная профилактика остеопороза

Подходы к профилактике остеопороза продолжают обсуждаться. Бисфосфонаты (например, алендроновая кислота, ризедронат натрия или золедроновая кислота) являются препаратами первой линии, если Т-критерий МПК составляет < −1 (что соответствует остеопении) [4,5]. Показатель Т-критерия < −2,5 указывает на сформировавшийся остеопороз.

Назначение бисфосфонатов также показано пациентам, принимающим преднизолон в дозе ≥ 7,5 мг/сут (или эквивалент) продолжительностью ≥ 3 месяцев, если они относятся к следующим категориям [4,5]:

  • Женщины в постменопаузе и мужчины в возрасте ≥ 50 лет
  • Женщины в пременопаузе и мужчины в возрасте < 50 лет с низкотравматичными (патологическими) переломами в анамнезе.

Другие терапевтические опции

  • Препараты карбоната кальция (1000–1500 мг/сут) рекомендуются только в случаях, когда поступление кальция с пищей недостаточно [1,5].
  • Колекальциферол (витамин D3 в дозе 800 МЕ/сут) рекомендован пациентам с недостаточной естественной инсоляцией (см. витамин D).
  • Кальцитонин рассматривается как терапия второй линии по назначению профильного специалиста (эндокринолога/ревматолога) при непереносимости или противопоказаниях к бисфосфонатам, а также при остром компрессионном переломе для купирования костной боли [1].
  • Аналог паратиреоидного гормона (терипаратид 10–20 мкг/сут) чаще применяется для лечения тяжелого манифестного остеопороза, а не для первичной профилактики.
  • Заместительная гормональная терапия может быть показана женщинам репродуктивного возраста при нарушениях менструального цикла; убедительных доказательств в пользу ее профилактического назначения у женщин в постменопаузе на фоне приема стероидов недостаточно [5–7].

Профилактика стероидоиндуцированного остеопороза у детей

Единых стандартизированных клинических рекомендаций по профилактике и лечению стероидного остеопороза у детей в настоящее время нет. Эксперты рекомендуют [4]:

  • Сбалансированное полноценное питание
  • Поддержание здоровой массы тела
  • Регулярную двигательную активность с нагрузкой весом
  • Дотацию витамина D для достижения концентрации 25(OH)D в крови не менее 50 нмоль/л, оптимально 75 нмоль/л
  • Препараты кальция (при алиментарном дефиците)
  • Данные по долгосрочной безопасности бисфосфонатов в педиатрии ограничены; тем не менее эксперты рекомендуют их применение у детей с доказанной хрупкостью костей и выраженным снижением МПК.

Сердечно-сосудистые заболевания

Терапия системными стероидами ассоциирована с развитием артериальной гипертензии, гипергликемии и ожирения, которые служат ключевыми факторами риска ишемической болезни сердца (ИБС) и сердечной недостаточности.

Оценка состояния

Перед началом и во время терапии необходима оценка сердечно-сосудистого риска (ССР):

  • Измерение артериального давления (АД)
  • Определение липидного профиля крови (холестерин, ЛПНП, ТГ)
  • Оценка уровня двигательной активности и пищевого рациона
  • Сбор семейного анамнеза по ранним ССЗ, сахарному диабету 2 типа и семейным дислипидемиям
  • Анализ сопутствующих заболеваний (инфаркт миокарда, ОНМК, фибрилляция предсердий, хроническая болезнь почек в анамнезе)
  • Статус курения
  • Диагностика нарушений углеводного обмена (сахарный диабет / гликемический контроль):
    • Целевой уровень глюкозы плазмы натощак: 4–7 ммоль/л
    • Глюкоза через 2 часа после еды: 5–10 ммоль/л.

Рекомендации по образу жизни

Для снижения сердечно-сосудистого риска пациентам рекомендуют:

  • Диету:
    • Ограничение поваренной соли (натрия)
    • Употребление продуктов, богатых калием (брокколи, морковь, морская рыба, птица)
    • Увеличение доли пищевых волокон и цельнозерновых продуктов
    • Ограничение экзогенного холестерина
    • Снижение массы тела при избыточном весе/ожирении (контроль индекса массы тела)
    • Ограничение потребления насыщенных жиров [8]
    • Полный отказ от табакокурения
    • Физическую активность:
      • Не менее 2,5 часов в неделю умеренной аэробной нагрузки ИЛИ
      • 1,25 часа в неделю высокоинтенсивной нагрузки [8].

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний

Оцените суммарный сердечно-сосудистый риск (по валидированным шкалам, например SCORE или Framingham). Тактика зависит от категории риска:

  • Низкий риск: немедикаментозная коррекция образа жизни.
  • Умеренный риск: обсуждение соотношения пользы и рисков антигипертензивной и/или гиполипидемической терапии в сочетании с оптимизацией образа жизни.
  • Высокий риск: активная медикаментозная терапия (гипотензивные средства, статины), антитромбоцитарные препараты и агрессивная модификация образа жизни. Назначения могут включать:
    • Антиагрегантную терапию (ацетилсалициловая кислота в низких дозах)
    • Статины (ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы)
    • Тиазидные диуретики (эффективны для снижения АД и одновременно снижают темпы потери кальция с мочой, уменьшая риск переломов в отдаленном периоде [1]).
    • Целевые показатели у пациентов с высоким ССР:
      • АД < 130/80 мм рт. ст.
      • Холестерин ЛПНП < 2,0 ммоль/л (или согласно национальным клиническим рекомендациям).

Липидный профиль оценивают исходно, затем через 1 месяц и далее каждые 6–12 месяцев на фоне приема системных стероидов [4].

Стероид-индуцированная гипергликемия и диабет

Прием глюкокортикостероидов оказывает гипергликемический эффект уже через несколько часов после приема за счет усиления глюконеогенеза в печени и индукции периферической инсулинорезистентности [4].

Лабораторный контроль

Контролируйте гликемию. Целевые ориентиры:

  • Глюкоза плазмы натощак: 4–7 ммоль/л
  • Глюкоза через 2 часа после нагрузки/приема пищи: 5–10 ммоль/л.

Гликированный гемоглобин (HbA1c) отражает интегральный уровень гликемии за предшествующие 3 месяца:

  • < 40 ммоль/моль (< 5,7%): нормальный уровень
  • 40–50 ммоль/моль (5,7–6,4%): нарушенная толерантность к глюкозе («предиабет») / выраженная инсулинорезистентность
  • > 50 ммоль/моль (> 6,5%): сахарный диабет.

Коррекция гипергликемии

При умеренных отклонениях первичной мерой является диетотерапия и повышение физической активности. При неэффективности немедикаментозных мер показана сахароснижающая фармакотерапия.

При случайном уровне гликемии плазмы > 11 и < 15 ммоль/л терапия проводится пероральными препаратами (по аналогии с сахарным диабетом 2 типа):

  • Метформин
  • Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4)
  • Препараты сульфонилмочевины: средства с коротким периодом полувыведения (например, гликлазид) предпочтительны при однократном утреннем приеме преднизолона; формы с модифицированным высвобождением — при дробном приеме короткодействующих стероидов несколько раз в день
  • Агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (аГПП-1).

При уровне гликемии > 15 ммоль/л для быстрого и безопасного достижения контроля метаболизма может потребоваться инсулинотерапия.

Развитие стероидного сахарного диабета у детей требует совместного ведения с детским эндокринологом. Первой линией являются коррекция диеты и инсулинотерапия [4].

Поражение желудочно-кишечного тракта

Системные глюкокортикостероиды повышают вероятность эрозивно-язвенных поражений верхних отделов ЖКТ: острого гастрита, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, желудочно-кишечных кровотечений [1,4].

Оценка риска

Оцените анамнез на наличие факторов риска ульцерогенеза [5]:

Профилактика гастропатий

Пациентам из группы высокого риска осложнений со стороны ЖКТ показано превентивное назначение ингибиторов протонной помпы (ИПП) или блокаторов H2-гистаминовых рецепторов на весь период стероидной терапии [4].

Иммуносупрессия и инфекционная безопасность

Системные кортикостероиды оказывают мощное супрессивное действие на клеточное звено иммунитета (прежде всего на Т-лимфоциты), снижая сопротивляемость организма к бактериальным, вирусным, грибковым и протозойным патогенам [4].

Пациент должен быть проинструктирован о необходимости немедленного обращения к врачу при появлении первых признаков инфекционного процесса (лихорадка, кашель, дизурия, появление очагов на коже).

Предварительное обследование

До старта иммуносупрессивной терапии необходимо уточнить вакцинальный статус пациента [9], включающий сведения о прививках против:

Обязательный скрининг на латентные и хронические инфекции включает:

  • Серологические маркеры вирусов гепатита B (HBsAg, anti-HBc) и гепатита C (anti-HCV)
  • Антитела к ВИЧ
  • Скрининг на туберкулез: внутрикожный тест (проба Манту / Диаскинтест) либо интерфероновые тесты IGRA (QuantiFERON-TB Gold, T-SPOT.TB) [5].

Профилактика инфекций

Пациентам рекомендуются регулярная гигиена рук, ограничение контактов с инфекционными больными и своевременная вакцинация.

Все недостающие плановые вакцины следует ввести до начала системной иммуносупрессии. Живые аттенуированные вакцины вводят как минимум за 2–4 недели до старта стероидной терапии, поскольку на фоне приема глюкокортикостероидов снижается их иммуногенность и возрастает риск вакциноассоциированных инфекционных осложнений [5].

Асептический (аваскулярный) некроз кости

Аваскулярный остеонекроз развивается вследствие ишемии и тромбоза микроциркуляторного русла костной ткани с последующим ее инфарктом (наиболее часто поражается головка бедренной кости). Риск остеонекроза напрямую коррелирует с высокими кумулятивными дозами системных кортикостероидов [5].

Оценка риска

Факторы, предрасполагающие к развитию остеонекроза:

Необходимо контролировать употребление алкоголя, так как алкоголизация значительно потенцирует риск остеонекроза.

Клинический мониторинг

Следует контролировать появление болей в крупных суставах (тазобедренных, коленных, плечевых) и ограничение объема движений. Ранняя диагностика позволяет предотвратить или отсрочить коллапс суставной поверхности [1].

При подозрении на аваскулярный некроз применяются:

  • Магнитно-резонансная томография (МРТ) пораженного сустава (золотой стандарт ранней диагностики) [1,5]
  • Консультация ревматолога и травматолога-ортопеда [1].

Тактика ведения

На ранних стадиях показана консервативная терапия:

  • Разгрузка сустава (ходьба с опорой на трость или костыли)
  • Ограничение физических нагрузок, полупостельный режим
  • Анальгетическая и противовоспалительная терапия.

При прогрессировании процесса и неэффективности консервативных мер рассматривается оперативное лечение (декомпрессия очага некроза, остеотомия, эндопротезирование сустава) [1].

Психические и когнитивные нарушения

Системные глюкокортикостероиды могут индуцировать лабильность настроения, эйфорию или депрессию, бессонницу, тревожность, нарушения памяти, а в тяжелых случаях — стероидный психоз [1,4].

Оценка риска

Необходимо выявлять предикторы нейропсихиатрических реакций:

  • Семейный анамнез депрессивных расстройств или алкоголизма
  • Системная красная волчанка (люпус-церебрит)
  • Психические расстройства в анамнезе.

Гипоальбуминемия является независимым предиктором развития стероидного психоза у пациентов с системной красной волчанкой [1,4].

Лечение и коррекция

Препараты карбоната лития могут применяться для медикаментозной профилактики психотических расстройств у предрасположенных пациентов [1,4].

При развитии развернутого психоза показано присоединение антипсихотической терапии (нейролептиков). Большинство психотических симптомов регрессирует по мере снижения дозы или отмены системных глюкокортикостероидов.

При бессоннице, кошмарных сновидениях и повышенной возбудимости рекомендуется перенос приема всей суточной дозы стероидов на ранние утренние часы (с учетом циркадного ритма надпочечников) либо назначение мягких седативных средств на ночь [4].

Список литературы

  1. Moghadam-Kia S, Werth VP. Prevention and treatment of systemic glucocorticoid side effects. Int J Dermatol 2012; 49: 239–48. DOI: 10.1111/j.1365-4632.2009.04322.x. PubMed Central
  2. Sewerynek E, Stuss M. Steroid-induced osteoporosis. Aging Health 2012; 8: 471–7. Medscape
  3. New Zealand Ministry of Health. Alcohol. April 2016. Available at: www.health.govt.nz/your-health/healthy-living/addictions/alcohol-and-drugs/alcohol (accessed 3 April 2017).
  4. Liu D, Ahmet A, Ward L, et al. A practical guide to the monitoring and management of the complications of systemic corticosteroid therapy. Allergy Asthma Clin Immunol 2013; 9: 30. DOI: 10.1186/1710-1492-9-30. PubMed Central
  5. Caplan A, Fett N, Rosenbach M, Werth VP, Micheletti RG. Prevention and management of glucocorticoid-induced side effects: A comprehensive review: A review of glucocorticoid pharmacology and bone health. J Am Acad Dermatol 2017; 76: 1–9. DOI: 10.1016/j.jaad.2016.01.062. PubMed
  6. Buckley L, Greenwald M, Hochberg M, et al. American College of Rheumatology Ad Hoc Committee on Glucocorticoid-Induced Osteoporosis. Recommendations for the prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis. Arthritis Rheumatol 2001; 44: 1496–1503. Journal
  7. Schneider HPG. General aspects of worldwide HRT use. In: Kato J, Minanguchi H, Nishino Y. Hormone replacement therapy and osteoporosis. Ernst Schering Research Foundation Workshop Supplement 4. New York: Springer-Verlag, 2000: 1–25.
  8. New Zealand Ministry of Health. How much activity is recommended? November 2015. Available at: http://www.health.govt.nz/your-health/healthy-living/food-and-physical-activity/physical-activity/how-much-activity-recommended (accessed 4 April 2017)
  9. US Centers for Disease Control and Prevention. Routine vaccines. April 2015. Available at: https://wwwnc.cdc.gov/travel/diseases/routine (accessed 4 April 2017).

Материалы DermNet