Что такое липоидный протеиноз?

Липоидный протеиноз — это редкий генодерматоз, характеризующийся прогрессирующим накоплением аморфного гиалинового материала в коже, слизистых оболочках и внутренних органах. Заболевание часто манифестирует в раннем детском возрасте охриплостью голоса, поражением кожи и слизистых оболочек, а также неврологическими и психиатрическими симптомами.

Липоидный протеиноз также известен как болезнь Урбаха — Вите или гиалиноз кожи и слизистых оболочек (hyalinosis cutis et mucosae).

Характерные бледные папулы на веках

Папулы на веках у пациента с темным фототипом кожи (LPR-пациент 1)

Папулезные элементы на языке (LPR-пациент 2)

Папулы и бляшки на губах (LPR-пациент 2)

Бородавчатые папулы на пальцах

Перианальные папулы с корками (LPR-пациент 1)

Посмотреть другие изображения липоидного протеиноза

Кто входит в группу риска?

Липоидный протеиноз встречается крайне редко: на сегодняшний день во всем мире зарегистрировано чуть более 500 случаев. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу; у пациентов часто прослеживается положительный семейный анамнез или рождение от кровнородственного брака. Распространенность среди мужчин и женщин одинакова.

Большинство зарегистрированных случаев приходится на лиц европейского (голландского или немецкого) происхождения, хотя патология также описана у пациентов из Индии и Китая. Несмотря на глобальную распространенность, повышенная частота выявления болезни наблюдается в регионе Намакваленд провинции Северный Кейп в ЮАР, где у всех пациентов обнаружена одна и та же мутация Q276X. Это связано с эффектом основателя, берущим начало от немецкого переселенца середины XVII века.

Каковы причины липоидного протеиноза?

Липоидный протеиноз — аутосомно-рецессивный генодерматоз, вызываемый инактивирующими мутациями (мутациями потери функции) в гене белка внеклеточного матрикса 1 (ECM1), локализованном на хромосоме 1q21. Точный патогенез до конца не изучен, однако считается, что данные мутации приводят к нарушению связывания и синтеза различных белков межклеточного матрикса.

ECM1 представляет собой гликопротеин внеклеточного матрикса, экспрессируемый различными тканями, который играет ключевую роль в поддержании кожного гомеостаза и тканевой целостности. Он участвует в дифференцировке кератиноцитов эпидермиса, структурном связывании белков дермы, ангиогенезе и энхондральном окостенении.

Каковы клинические проявления липоидного протеиноза?

Заболевание манифестирует преимущественно в раннем детстве кожно-слизистыми признаками. Классическим ранним проявлением служат слабый крик при рождении и стойкая охриплость голоса, обусловленные утолщением голосовых складок вследствие отложения гиалина в слизистой оболочке гортани. Утолщение кожи развивается и медленно прогрессирует на протяжении многих лет. Неврологические нарушения могут проявляться как в раннем детстве, так и в более зрелом возрасте.

Липоидный протеиноз отличается выраженной фенотипической вариабельностью: клинические симптомы могут существенно различаться у разных пациентов даже в пределах одной семьи. Несмотря на то, что чаще всего поражаются кожа и слизистые оболочки полости рта, глотки и гортани, отложения гиалина могут формироваться в любых органах и тканях.

Посмотреть клинические фотографии липоидного протеиноза

Поражение кожи

Кожные изменения возникают из-за инфильтрации дермы и обычно развиваются в две перекрывающиеся стадии.

Первая стадия:

  • Характеризуется рецидивирующими везикуло-буллезными высыпаниями на лице и дистальных отделах конечностей, возникающими вследствие повышенной хрупкости кожи;
  • Элементы заживают медленно с образованием геморрагических корок и оспоподобных (вдавленных) рубчиков.

Оспоподобные рубчики

Вторая стадия:

  • Характеризуется нарастающим отложением гиалина в дерме;
  • Появляются желтоватые восковидные папулы и бляшки, которые постепенно сливаются, приводя к диффузному утолщению и уплотнению кожи;
  • Наиболее выражены эти изменения на коже лица, в подмышечных впадинах и на мошонке;
  • Монилиформный блефароз — четкообразные желтоватые папулы, расположенные цепочкой по краям век и во внутренних углах глаз, — служит патогномоничным симптомом, выявляемым у 50% пациентов;
  • На разгибательных поверхностях и участках, подверженных трению (локти, колени, ягодицы, подмышечные области, суставы пальцев рук), нередко образуются веррукозные (бородавчатые) гиперкератотические бляшки.

Другие распространенные кожные симптомы:

Полость рта

  • Обструкция и отек слюнных желез со вторичной сухостью во рту (ксеростомией);
  • Утолщение уздечки языка и самого языка, ограничивающее его подвижность (анкилоглоссия);
  • Адентия (отсутствие зубов);
  • Утолщение губ с упорным ангулярным хейлитом («заедами»);
  • Рельеф слизистой оболочки полости рта по типу «булыжной мостовой»;
  • Гипертрофия десен.

Бледное утолщение мягкого нёба и потеря зубов (LPR-пациент 1)

Орган зрения

  • Выпадение бровей и ресниц (мадароз), неправильный рост ресниц в сторону глазного яблока (трихиаз) и двойной ряд ресниц (дистихиаз);
  • Друзоподобные очаги на глазном дне (друзы — желтоватые депозиты под сетчаткой);
  • Глаукома и узелковые инфильтраты конъюнктивы;
  • Двусторонний увеит;
  • Изъязвления роговицы;
  • Пигментный ретинит (прогрессирующая дегенерация сетчатки, приводящая к слепоте).

Дыхательные пути

Инфильтрация слизистой оболочки дыхательных путей, включая глотку и гортань, может приводить к следующим последствиям:

  • Слабый крик при рождении и постоянная осиплость (дисфония) в последующие годы;
  • Одышка (стридор);
  • Затруднение глотания (дисфагия).

Центральная нервная система

Поражение ЦНС наблюдается у 50–75% пациентов. Нейропсихиатрические проявления крайне вариабельны и, как считается, связаны преимущественно с кальцификацией миндалевидных тел (амигдалы) и височных долей головного мозга.

Клинические симптомы включают:

  • Эпилепсию приблизительно в 30% случаев (не всегда коррелирует со степенью внутримозговой кальцификации);
  • Мигренозные головные боли;
  • Нарушения памяти и задержку интеллектуального развития;
  • Аффективные расстройства, поведенческие и личностные изменения (тревожность, депрессия, вспышки агрессии, паранойя, галлюцинации, феномен отсутствия страха);
  • Головокружение, атаксию, легкую психомоторную заторможенность, генерализованную дистонию (мышечные спазмы с патологическими позами) и транзиторные брахиофациальные парезы.

Каковы осложнения липоидного протеиноза?

  • Острая или хроническая обструкция дыхательных путей;
  • Рецидивирующие инфекции верхних дыхательных путей;
  • Рецидивирующий паротит;
  • Множественный кариес зубов;
  • Снижение или полная потеря зрения;
  • Тяжелые речевые нарушения;
  • Судорожный синдром;
  • Спонтанные внутричерепные кровоизлияния;
  • Психосоциальная дезадаптация.

Как диагностируется липоидный протеиноз?

Диагноз устанавливается на основании патогномоничных клинических признаков и подтверждается результатами патоморфологического исследования или выявлением мутаций в гене ECM1.

Клинические признаки, заставляющие заподозрить болезнь:

  • Стойкая охриплость голоса, классически проявляющаяся с младенчества слабым криком;
  • Укороченная и утолщенная уздечка языка с нарушением высовывания языка вперед;
  • Монилиформный блефароз (цепочки восковидных папул по реберному краю век);
  • Оспоподобные рубчики на коже лица;
  • Отягощенный семейный анамнез и/или кровное родство родителей.

Дополнительные инструментальные и лабораторные исследования:

Молекулярно-генетическое тестирование обеспечивает окончательную верификацию диагноза и выявляет гомозиготные или компаунд-гетерозиготные мутации потери функции в гене ECM1.

Дифференциальная диагностика

В зависимости от преобладающих клинических признаков дифференциальный диагноз проводится со следующими нозологиями:

Каково лечение липоидного протеиноза?

Ввиду чрезвычайной редкости заболевания клинические рекомендации с высоким уровнем доказательности отсутствуют. Терапия подбирается индивидуально в зависимости от органных поражений и потребностей пациента в симптоматической и косметической коррекции.

Рекомендуется междисциплинарный подход с участием дерматолога, педиатра, оториноларинголога, невролога, офтальмолога, психиатра, стоматолога и медицинского генетика.

В будущем возможно появление этиопатогенетических методов лечения, таких как генотерапия с использованием рекомбинантного ECM1.

Специфические терапевтические мероприятия

Лечение кожно-слизистых проявлений направлено на облегчение симптомов и эстетическую коррекцию. По данным отдельных клинических наблюдений и малых серий случаев с разной степенью эффективности применяются следующие медикаментозные и хирургические методы:

Профилактика

Как и при других аутосомно-рецессивных патологиях, семьям с отягощенным анамнезом показано медико-генетическое консультирование и молекулярно-генетическое тестирование на гетерозиготное носительство мутаций при планировании беременности.

Каков прогноз при липоидном протеинозе?

Липоидный протеиноз — хроническое неизлечимое заболевание с медленно прогрессирующим, как правило, доброкачественным течением. Прогноз для жизни в целом благоприятный, ожидаемая продолжительность жизни у большинства пациентов не снижена. Исключение составляют тяжелые случаи с обструкцией дыхательных путей или массивным поражением ЦНС, способные приводить к глубокой инвалидизации или летальному исходу.

Прогрессирующие изменения кожи и постоянная дисфония часто вызывают тяжелый психоэмоциональный дискомфорт, нарушая трудовую адаптацию, снижая самооценку и качество жизни пациентов.

Посмотреть клинические фотографии липоидного протеиноза