Системный амилоидоз

Что такое системный амилоидоз?

Системный амилоидоз — это редкое заболевание, при котором аномально конформированные (неправильно свернутые) белки становятся устойчивыми к нормальным процессам деградации и элиминации в организме. Их прогрессирующее накопление в органах и тканях приводит к нарушению их функций.

Патологический процесс может поражать сердце, печень, почки, нервную систему, легкие и желудочно-кишечный тракт. Лишь при одной форме системного амилоидоза (AL-тип) кожа вовлекается в процесс в значительной степени, что нередко служит ключевой клинической подсказкой для выявления скрытого поражения внутренних органов.

Системный амилоидоз классифицируют в зависимости от биохимической структуры аномального белка. Амилоид состоит из двух компонентов:

Постоянный компонент — чаще всего сывороточный амилоидный P-компонент (SAP).
Вариабельный компонент, например:
- Легкие цепи иммуноглобулинов (формируют AL-амилоид);
- Транстиретин (формирует ATTR-амилоид);
- Бета-2-микроглобулин (Aβ2M), вызывающий системный амилоидоз у пациентов, находящихся на хроническом гемодиализе.

Хроническое воспаление на фоне аутовоспалительных состояний, аутоиммунных заболеваний и инфекций может приводить к развитию системного AA-амилоидоза (см. раздел ниже). Эта форма обычно не сопровождается специфическими кожными симптомами, однако амилоид может быть обнаружен гистологически в подкожно-жировой клетчатке.

Для получения информации о локализованном первичном амилоидозе кожи перейдите по ссылке.

У кого развиваются кожные проявления системного амилоидоза?

Кожные симптомы возникают исключительно при AL-типе (амилоидоз легких цепей), ассоциированном с плазмоклеточными дискразиями, такими как множественная миелома. Заболеваемость составляет около 12 случаев на миллион человек в год; патология поражает преимущественно лиц старших возрастных групп без расовой или гендерной предрасположенности.

В глобальном масштабе AA-амилоидоз превосходит по распространенности все другие формы вследствие высокой частоты хронических инфекционных заболеваний в развивающихся странах.

В чем причина общих симптомов системного амилоидоза?

Внеклеточное отложение нерастворимого белка амилоида в паренхиме пораженных органов, а также в коже и ее придатках вызывает дезорганизацию и деструкцию стромы с развитием органной недостаточности. Однако точный механизм формирования амилоидных фибрилл и их направленной секвестрации в тканях остается до конца не изученным.

Каковы клинические кожные проявления системного амилоидоза?

Кожные проявления варьируют в зависимости от локализации амилоидных депозитов и выраженности местной деструкции ткани; они регистрируются у 30–40% пациентов с первичным системным AL-амилоидозом.

К типичным клиническим признакам относятся:

Пурпура, экхимозы, петехии и геморрагические буллы, локализующиеся преимущественно на веках и в периорбитальной зоне («симптом очков» или «глаза енота»), вызванные повышенной ломкостью капилляров вследствие амилоидной инфильтрации их стенок.
- Кровоизлияния могут провоцироваться минимальной травмой и даже кашлем или натуживанием.
Папулы, бляшки или узлы с характерным восковидным, полупрозрачным блеском или геморрагическим компонентом в интертригинозных зонах и складках: на веках, в заушных областях, на шее, в подмышечных впадинах и аногенитальной области.
Выпадение волос (алопеция) из-за атрофии волосяных фолликулов, вызванной отложением амилоида вокруг пилосебацейного комплекса.
Дистрофия ногтей (продольная исчерченность, онихорексис, расщепление и ломкость ногтевых пластин) из-за накопления амилоида в ногтевом матриксе.
Склеродермоподобные изменения кожи, включая феномен складчатой утолщенной кожи волосистой части головы (cutis verticis gyrata).
Огрубение черт лица со сглаживанием мимических морщин.
Макроглоссия (диффузное увеличение, ригидность и уплотнение языка) вследствие массивной амилоидной инфильтрации, нередко с отпечатками зубов по боковым поверхностям.
Ксеростомия (сухость во рту) из-за инфильтрации и гибели слюнных желез.
Утолщение периферических нервов, приводящее к сенсомоторной нейропатии и синдрому запястного канала.
Органомегалия (гепатомегалия, кардиомегалия, нефромегалия) с исходом в полиорганную недостаточность.
Общие системные проявления: потеря массы тела, выраженная астения и утомляемость, одышка, периферические отеки, парестезии, головокружение, синкопальные состояния, упорные запоры или диарея, осиплость голоса.

Пурпура век при системном AL-амилоидозе

Восковидная кожа с пурпурой и геморрагической буллой при системном AL-амилоидозе

Геморрагический пузырь на кисти после минимальной травмы при системном AL-амилоидозе

Амилоидные узлы на языке при системном AL-амилоидозе

Атрофия мышц тенара вследствие синдрома запястного канала при системном AL-амилоидозе

Узловатый амилоидоз кожи спины

Посмотреть дополнительные клинические изображения

Каковы осложнения системного AL-амилоидоза?

Осложнения определяются преимущественной локализацией и массивностью отложения амилоида:

Поражение кожи, волос и ногтей приводит к выраженным косметическим дефектам и выраженному психоэмоциональному дистрессу.
Макроглоссия может приводить к дисфагии, нарушению артикуляции и обструкции дыхательных путей.
Терминальная полиорганная недостаточность и летальный исход (прежде всего вследствие рефрактерной сердечной недостаточности, кардиомиопатии, нефротического синдрома и терминальной почечной недостаточности).

Как диагностируется системный AL-амилоидоз?

Лабораторные исследования: клинический анализ крови, биохимический анализ (печеночные и почечные функциональные пробы), коагулограмма, общий анализ мочи.
Электрофорез и иммунофиксация белков сыворотки крови и мочи, определение свободных легких цепей иммуноглобулинов в сыворотке (FreeLite-тест), определение белка Бенс-Джонса в суточной моче для верификации моноклонального компонента (парапротеина).
Биопсия кожи (или подкожно-жировой клетчатки передней брюшной стенки) является стандартным и доступным методом морфологической верификации.
Окрашивание гематоксилином и эозином демонстрирует бесструктурные эозинофильные массы в сосочковом и сетчатом слоях дермы, а также вокруг сосудов и придатков.
Окраска красителем «конго красный» с последующей поляризационной микроскопией (выявляет патогномоничное яблочно-зеленое двойное лучепреломление) подтверждает наличие амилоида. Дополнительно применяется прямая иммунофлуоресценция.
Иммуногистохимическое исследование (ИГХ) или масс-спектрометрический протеомный анализ позволяет типировать конкретный вид амилоидного белка (AL, AA, ATTR и др.).
Оценка степени полиорганного поражения при AL-амилоидозе может проводиться методом сцинтиграфии с меченным изотопом сывороточным амилоидным P-компонентом (SAP) в специализированных экспертных центрах.

Дифференциальный диагноз системного AL-амилоидоза

Дифференциальная диагностика зависит от доминирующих клинических симптомов и включает:

Хронические дерматозы, протекающие с индурацией или изменением цвета кожи: склеродермию, складчатую пахидермию (cutis verticis gyrata) и эластическую псевдоксантому.
Геморрагические диатезы, коагулопатии, тромбоцитопении и цингу (при дифференциальной диагностике пурпуры, петехий и экхимозов).
Опухоли кожи (злокачественные и доброкачественные) при узловатой форме поражения.
Различные заболевания волос и ногтей при наличии алопеции и дистрофии ногтевых пластин.

Каково лечение системного AL-амилоидоза?

Стандартная терапия первой линии

Высокодозная цитостатическая терапия, направленная на подавление патологического плазмоклеточного клона: комбинации на основе мелфалана и дексаметазона.
У соматически сохранных пациентов при отсутствии тяжелой кардиальной дисфункции консолидация ремиссии проводится с помощью высокодозной химиотерапии с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК).

Таргетные и альтернативные препараты

Даратумумаб — моноклональное антитело к поверхностному антигену CD38 плазматических клеток, демонстрирующее высокую частоту глубоких гематологических ответов.
Бортезомиб — ингибитор 26S протеасомы, индуцирующий апоптоз аномальных пролиферирующих клеток, активно применяется в схемах индукции (например, CyBorD: циклофосфамид, бортезомиб, дексаметазон).

Каков прогноз при системном AL-амилоидозе?

Без адекватного лечения медиана выживаемости с момента постановки диагноза составляет всего несколько месяцев. Современные схемы терапии, включающие бортезомиб, даратумумаб и аутологичную трансплантацию стволовых клеток, позволяют добиться десятилетней выживаемости у значительной доли пациентов.

Тяжелое поражение миокарда (рестриктивная кардиомиопатия) и терминальная почечная недостаточность являются крайне неблагоприятными прогностическими маркерами.

Какие дерматологические заболевания приводят к вторичному системному AA-амилоидозу?

Хроническое воспаление кожи в редких случаях индуцирует системный AA-амилоидоз. Наиболее частыми дерматологическими причинами служат персистирующий генерализованный пустулезный псориаз и тяжелый псориатический артрит.

Хронические аутовоспалительные синдромы, такие как TRAPS (периодический синдром, ассоциированный с рецептором ФНО), криопирин-ассоциированные периодические синдромы (CAPS), включая синдром Макла — Уэллса, семейный холодовой аутовоспалительный синдром (семейную холодовую крапивницу), синдром NOMID/CINCA (хронический младенческий неврологический кожно-артикулярный синдром), а также синдром гипериммуноглобулинемии D с периодической лихорадкой (HIDS), сопровождаются собственными специфическими кожными элементами и несут высокий риск развития системного AA-амилоидоза (сам по себе AA-амилоид специфических высыпаний на коже не формирует).