Что такое синдром Макла — Уэллса?

Синдром Макла — Уэллса (Muckle–Wells syndrome, MWS; MIM 191900) — редкий генетический аутовоспалительный синдром, представляющий собой форму средней степени тяжести в группе криопирин-ассоциированных периодических синдромов (CAPS). Как и другие формы этой группы, он проявляется рецидивирующими эпизодами лихорадки, кожной сыпи, суставной боли, болей в животе и конъюнктивита, однако у пациентов также типично развиваются прогрессирующая нейросенсорная тугоухость и системный амилоидоз.

Семейный холодовой аутовоспалительный синдром (FCAS) и синдром NOMID/CINCA являются близкородственными состояниями. Описаны семьи и отдельные пациенты с синдромом Макла — Уэллса, у которых приступы провоцировались воздействием холода (что характерно для FCAS), а также отмечались умеренные признаки NOMID/CINCA, такие как утренние головные боли, низкий рост, выступающие лобные бугры, седловидная деформация носа или отек диска зрительного нерва.

Кто заболевает синдромом Макла — Уэллса и почему?

Синдром Макла — Уэллса поражает преимущественно лиц европеоидной расы, манифестируя в возрасте до 20 лет.

Синдром Макла — Уэллса наследуется по аутосомно-доминантному типу, то есть вероятность передачи заболевания каждому ребенку больного родителя составляет 50%. В редких случаях семейный анамнез отсутствует. Это может указывать на бессимптомное носительство мутации у одного из родителей, возникновение мутации de novo (спонтанно) либо на то, что мутация не была выявлена при стандартном секвенировании ДНК.

Молекулярная биология и генетика

Белок, дефект которого приводит к развитию синдрома Макла — Уэллса, называется криопирином. Он кодируется геном NLRP3, расположенным на хромосоме 1. Этот ген экспрессируется в лейкоцитах (преимущественно в нейтрофилах) и хондроцитах (клетках хрящевой ткани). Криопирин является ключевым компонентом инфламасомы — внутриклеточного белкового комплекса, участвующего в реакциях врожденного иммунитета. Аномальная инфламасома при синдроме Макла — Уэллса приводит к неконтролируемой активации фермента каспазы-1, что, в свою очередь, вызывает гиперпродукцию активного интерлейкина-1β (ИЛ-1β) и запускает воспалительный каскад.

Одни и те же точечные мутации могут выявляться как при MWS, так и при семейном холодовом аутовоспалительном синдроме (FCAS): R260W, V198M и V262G; реже они обнаруживаются при синдроме Макла — Уэллса со стертыми признаками NOMID/CINCA.

Клинические проявления синдрома Макла — Уэллса

Лихорадочные эпизоды при синдроме Макла — Уэллса очень похожи на кризы при семейном холодовом аутовоспалительном синдроме (FCAS), однако сохраняются дольше — от 1 до 3 дней (или более) — и не имеют четкой и обязательной связи с воздействием холода. Характерной чертой синдрома Макла — Уэллса является раннее развитие прогрессирующей нейросенсорной тугоухости.

Клинические проявления острых приступов синдрома Макла — Уэллса могут включать:

  • Лихорадку — наблюдается не во всех случаях, но при наличии обычно выше, чем при FCAS (достигает 39–40 °C).
  • Кожную сыпь — крапивничноподобную (уртикарную), но атипичную (часто без выраженного зуда).
  • Суставной синдром — варьирует от кратковременных эпизодов артралгии до рецидивирующего отека крупных суставов с риском деструкции или развитием полиартрита. Обострение может провоцироваться физической нагрузкой и микротравмами. Описано уменьшение выраженности артралгий после завершения роста скелета. Может сопровождаться мышечной болью (миалгией).
  • Конъюнктивит — встречается часто.
  • Другие воспалительные заболевания глаз: описаны случаи эписклерита, увеита и иридоциклита.
  • Головные боли — интенсивные, могут свидетельствовать об асептическом менингите или повышении внутричерепного давления.
  • Общую слабость и утомляемость — могут быть стойкими и выраженными, значительно снижая качество жизни.
  • Абдоминальную боль — возникает во время приступов.
  • Афты слизистой оболочки полости рта.

При тщательном обследовании у пациентов с синдромом Макла — Уэллса нередко выявляются признаки, перекрестные с FCAS или NOMID/CINCA: например, провокация приступов холодом, частые цефалгии и бессимптомный отек дисков зрительных нервов. Даже в пределах одной семьи с идентичной мутацией клиническая картина может варьировать от классического MWS у одного родственника до перекрестного фенотипа у другого и изолированного FCAS у третьего.

Триггеры приступов

Симптомы могут нарастать к вечеру. У некоторых пациентов обострения возникают эпизодически, тогда как другие испытывают ежедневные или персистирующие проявления. Продолжительность приступа обычно превышает таковую при FCAS и длится от нескольких дней до непрерывного течения.

Большинство пациентов не могут назвать четких провоцирующих факторов. Сообщается, что острые приступы могут провоцироваться эмоциональным и физическим перенапряжением, усталостью и интеркуррентными инфекциями. Эпизоды лихорадки могут индуцироваться холодом, что сближает заболевание с FCAS.

Течение и прогноз

Прогрессирующая двусторонняя нейросенсорная тугоухость развивается у двух третей пациентов с синдромом Макла — Уэллса, дебютируя в диапазоне от детского до молодого возраста. Первым признаком служит ухудшение восприятия высоких частот. Предполагается, что хроническое воспаление в улитке внутреннего уха приводит к необратимой гибели волосковых клеток (и редукции кортиева органа) и повреждению кохлеарного нерва.

Амилоидоз (AA-тип) осложняет течение нелеченого синдрома Макла — Уэллса в 25% случаев. Он манифестирует в зрелом возрасте с протеинурии и прогрессирует до терминальной почечной недостаточности и летального исхода в течение 10 лет. Периферическая полинейропатия, обусловленная амилоидозом, может развиваться позже поражения почек.

При тяжелом течении заболевания возможно нарушение полового созревания (задержка пубертата).

Как диагностируется синдром Макла — Уэллса?

Диагноз синдрома Макла — Уэллса следует предполагать на основании характерной клинической триады (крапивница, артралгии, тугоухость), даже при отсутствии отягощенного семейного анамнеза по криопирин-ассоциированным периодическим синдромам (CAPS).

Во время острого приступа лабораторные тесты выявляют неспецифические маркеры воспаления:

  • Острофазовые показатели крови — значительное повышение СОЭ, C-реактивного белка (СРБ), сывороточного амилоида А (SAA).
  • Анемию хронического воспаления.
  • Нейтрофильный лейкоцитоз.
  • Повышение давления спинномозговой жидкости (ликвора) с нейтрофильным и эозинофильным плеоцитозом при отсутствии инфекционных агентов.

Дополнительные инструментальные и лабораторные исследования (проводятся вне зависимости от фазы):

  • Тональная пороговая аудиометрия: выявляет снижение слуха на высоких частотах на ранних стадиях с исходом в двустороннюю нейросенсорную глухоту.
  • Исследование суточной мочи на белок для скрининга амилоидоза — изолированная протеинурия является первым маркером нефропатии (без эритроцитурии и лейкоцитурии).
  • Биопсия почки: подтверждает наличие депозитов амилоида (при окраске конго красным).
  • Молекулярно-генетическое тестирование: поиск мутаций в 3-м экзоне гена NLRP3.

Лечение синдрома Макла — Уэллса

Анакинра — рекомбинантный антагонист рецепторов интерлейкина-1, генно-инженерный биологический препарат (ГИБП), впервые успешно примененный в 2003 году у двух не состоящих в родстве пациентов с поразительным клиническим эффектом. Лихорадка, уртикарная сыпь и явления конъюнктивита купировались в течение 4 часов, а лабораторные маркеры воспаления нормализовались в течение недели. В дальнейшем анакинра продемонстрировала высокую эффективность у широкой когорты пациентов.

Хотя в литературе сообщается об улучшении слуха на фоне терапии, у ряда больных деградация слуховой функции продолжалась. Обратимость нейросенсорной тугоухости напрямую зависит от сроков начала терапии: раннее назначение ингибиторов ИЛ-1 способно предотвратить развитие глухоты у детей младшего возраста. Для окончательных выводов требуются длительные проспективные наблюдения.

Доказано, что терапия анакинрой способна приводить к регрессу депозитов амилоида в тканях в ряде случаев.

У некоторых тяжелых пациентов сохраняются резидуальные легкие симптомы MWS при долгосрочном наблюдении, что может требовать эскалации дозы. Детям младшего возраста для адекватного контроля симптомов требуется более высокая суточная доза на килограмм массы тела, чем взрослым. Увеличение объема инъекции может сопровождаться местными реакциями и болезненностью в месте введения. На фоне эффективной терапии у детей иногда отмечается гиперактивность, что связано с быстрым купированием астенического синдрома. Возможно увеличение массы тела, преимущественно у женщин. Лечение является пожизненным; прекращение инъекций приводит к быстрому рецидиву симптомов уже через несколько дней.

Примечание: анакинра зарегистрирована не во всех странах по данному показанию (например, в Новой Зеландии на момент 2011 года препарат не имел целевой регистрации и субсидирования; в США и ЕС базовым зарегистрированным показанием изначально являлся ревматоидный артрит).

Для лечения синдрома Макла — Уэллса FDA одобрены еще два антагониста интерлейкина-1:

Рилонацепт разрешен к применению у взрослых и детей в возрасте от 12 лет. Препарат представляет собой димерный слитый белок («ловушку» для цитокинов), блокирующий связывание интерлейкина-1 с его рецептором. Вводится подкожно один раз в неделю.

Канакинумаб одобрен FDA для лечения синдрома Макла — Уэллса у взрослых и детей с 4 лет. Это полностью человеческое моноклональное антитело пролонгированного действия, селективно нейтрализующее интерлейкин-1β. Канакинумаб вводится подкожно один раз в 8 недель. На фоне терапии канакинумабом описаны случаи развития системного головокружения (вертиго), особенно у пациентов с предшествующей нейросенсорной тугоухостью.

Таргетная анти-ИЛ-1-терапия кардинально улучшает качество жизни пациентов с синдромом Макла — Уэллса. Пожизненное лечение должно инициироваться как можно раньше для предотвращения необратимой глухоты и тяжелого амилоидоза почек.

Литература

  • Church LD, Savic S, McDermott MF. Long term management of patients with cryopyrin-associated periodic syndromes (CAPS): focus on rilonacept (IL-1 Trap). Biologics: Targets and Therapy 2008; 2: 733–42. PubMed Central
  • Hawkins, PN, Lachmann HJ, McDermott MF. Interleukin-1–receptor antagonist in the Muckle–Wells syndrome. N Engl J Med 2003; 348; 2583–4. PubMed Central
  • Hawkins PN, Lachmann HJ, Aganna E, McDermott MF. Spectrum of clinical features in Muckle–Wells syndrome and response to anakinra. Arthritis Rheum 2004; 50: 607–12. PubMed
  • Kuemmerle-Deschner JB, Tyrrell PN, Koetter I, et al. Efficacy and safety of anakinra therapy in pediatric and adult patients with the autoinflammatory Muckle–Wells syndrome. Arthritis and Rheumatism 2010 (Nov 15). DOI: 10.1002/art.30149. Journal
  • Maksimovic L, Stirnemann J, Caux F, Ravet N, Rouaghe S, Cuisset L, Letellier E, Grateau G, Morin A-S, Fain O. New CIAS1 mutation and anakinra efficacy in overlapping of Muckle–Wells and familial cold autoinflammatory syndromes. Rheumatology 2008; 47: 309–10. PubMed
  • Neven B, Prieur A-M, Quartier dit Maire P. Cryopyrinopathies: update on pathogenesis and treatment. Nature Clinical Practice Rheumatology 2008: 4: 481–98. Journal
  • Rynne M, Maclean C, Bybee A, McDermott MF, Emery P. Hearing improvement in a patient with variant Muckle–Wells syndrome in response to interleukin 1 receptor antagonism. Ann Rheum Dis 2006; 65: 533–4. PubMed Central
  • Toker O, Hashkes PJ. Critical appraisal of canakinumab in the treatment of adults and children with cryopyrin-associated periodic syndrome (CAPS). Biologics: Targets and Therapy 2010: 4: 131–8. PubMed
  • Kuemmerle-Deschner J, Tyrrell PN, Koetter I, Wittkowski H, et al. Efficacy and safety of anakinra therapy in pediatric and adult patients with the autoinflammatory Muckle–Wells syndrome. Arthritis and Rheumatism 2011; 63 (Issue 3): 840–9. PubMed

Материалы DermNet

Дополнительные ресурсы

Книги о заболеваниях кожи