Что такое криопирин-ассоциированные периодические синдромы?

Криопирин-ассоциированный периодический синдром (КАПС, англ. CAPS), или криопиринопатии, представляет собой группу генетических аутовоспалительных синдромов, обусловленных мутациями с «приобретением функции» (gain-of-function) в гене, кодирующем белок криопирин.

В рамках спектра КАПС выделяют три клинических синдрома:

Наиболее легкой формой является FCAS, а наиболее тяжелой — часто приводящий к летальному исходу синдром NOMID/CINCA. В настоящее время признано наличие клинического перекреста между ними, что указывает на единый континуум патологического процесса.

Некоторые случаи синдрома Шницлер также могут относиться к этой категории заболеваний.

Кто заболевает криопирин-ассоциированными периодическими синдромами и почему?

Все криопирин-ассоциированные периодические синдромы наследуются по аутосомно-доминантному типу: для развития клинической картины достаточно наличия всего одной копии мутантного гена. FCAS и синдром Макла — Уэллса обычно носят семейный характер и передаются от одного из пораженных родителей. Синдром NOMID/CINCA чаще возникает в результате спонтанных мутаций de novo, поскольку приводит к тяжелой инвалидизации и нередко к гибели пациентов до наступления репродуктивного возраста.

Все чаще регистрируются пациенты с перекрестной симптоматикой:

  • между FCAS и MWS;
  • между MWS и легкими формами NOMID/CINCA;
  • однако перекреста между FCAS или MWS и тяжелым течением NOMID/CINCA не наблюдается.

Примерами служат холодовая гиперчувствительность, частые головные боли или бессимптомный отек диска зрительного нерва при MWS либо развитие нейросенсорной тугоухости при FCAS. Даже внутри одной семьи разным родственникам может быть установлен различный диагноз на основании вариабельности клинической картины.

Молекулярная биология и генетика

Все три состояния вызваны мутациями в одном и том же гене — NLRP3, расположенном на хромосоме 1 (1q44). У пациентов с КАПС описано около 100 различных мутаций, преимущественно миссенс-мутаций в экзоне 3. Реже выявляются миссенс-мутации в экзонах 4 и 6. Некоторые варианты строго ассоциированы с определенным фенотипом (например, Y570C, Y570F, F309S, F523L регистрируются исключительно при тяжелом течении NOMID/CINCA). Другие мутации (например, R260W, V198M, V262G, D303N) обнаруживаются при различных клинических картинах даже у членов одной семьи. Это указывает на вклад дополнительных генетических или эпигенетических факторов и влияния окружающей среды на фенотипическую экспрессию. Также описаны случаи бессимптомного носительства, в основном в отягощенных семьях.

Ген NLRP3 экспрессируется преимущественно в лейкоцитах (особенно в нейтрофилах) и хондроцитах (клетках хрящевой ткани). Он кодирует криопирин — ключевой структурный белок инфламмасом. Инфламмасомы представляют собой внутриклеточные мультибелковые комплексы, играющие фундаментальную роль во врожденном иммунитете. Ассоциированные с заболеванием конформационные изменения криопирина приводят к утрате ингибирующего ауторегуляторного контроля, что вызывает неконтролируемую активацию каспазы-1 и последующий избыточный процессинг и секрецию интерлейкина (ИЛ)-1. Активированный ИЛ-1β служит мощным триггером провоспалительного каскада. Экспрессия NLRP3 в хондроцитах обуславливает появление артралгий и отечности суставов при FCAS и MWS, а также выраженное патологическое разрастание костной ткани (остеохондропатию) при NOMID/CINCA. Последнее проявление практически не поддается блокаде рецепторов ИЛ-1. Экспрессия в хондроцитах также может играть роль в развитии нейросенсорной тугоухости при MWS и NOMID/CINCA.

Точный механизм, посредством которого воздействие холода запускает приступы воспаления при FCAS, остается неясным.

Не у всех пациентов с классической картиной КАПС удается идентифицировать мутацию в гене NLRP3, что особенно характерно для синдрома NOMID/CINCA. В части мутационно-негативных случаев причиной служит соматический мозаицизм, возникающий на ранних стадиях эмбриогенеза. В подобных ситуациях мутация в гене NLRP3 определяется лишь в небольшой доле циркулирующих лейкоцитов периферической крови. Подобное глубокое тестирование сопряжено с техническими трудностями и проводится в основном в исследовательских лабораториях.

Каковы клинические признаки криопирин-ассоциированных периодических синдромов?

Общими признаками для всей группы заболеваний являются интермиттирующие или рецидивирующие эпизоды, включающие:

  • Лихорадку;
  • Уртикароподобную (псевдоуртикарную) сыпь (см. ниже);
  • Суставной синдром (артралгии, артриты);
  • Конъюнктивит.

Кроме того, каждый конкретный синдром имеет уникальные клинические стигмы (подробнее см. в описании соответствующих нозологий).

Каковы особенности кожной сыпи?

Псевдоуртикарная сыпь идентична как клинически, так и гистологически при всех формах криопиринопатий. Для нее характерно:

  • Высыпания, как правило, служат самым ранним признаком заболевания;
  • Сыпь появляется при рождении, вскоре после него или в первые месяцы жизни ребенка;
  • Элементы мигрируют — кожные очаги постоянно меняют локализацию;
  • Морфологически сыпь представлена пятнисто-папулезными или уртикарными элементами;
  • Субъективные ощущения нетипичны для истинной крапивницы: пациентов чаще беспокоят жжение, покалывание, локальный жар и чувство стянутости, а не кожный зуд;
  • Продолжительность существования отдельного элемента составляет менее 24 часов;
  • Часто наблюдается циркадный ритм с ухудшением состояния в вечерние часы;
  • Выраженность и распространенность высыпаний варьируют между пациентами и от эпизода к эпизоду.

Сыпь при криопирин-ассоциированном периодическом синдроме

Сыпь при криопирин-ассоциированном периодическом синдроме

Как диагностируются криопирин-ассоциированные периодические синдромы?

Диагноз КАПС следует подозревать у пациентов с рецидивирующими приступами лихорадки, экзантемы, суставного синдрома и воспалительного поражения глаз при исключении инфекционных агентов и аутоиммунных заболеваний. Несмотря на аутосомно-доминантный характер наследования, отягощенный семейный анамнез прослеживается не всегда (ввиду мутаций de novo).

Задержка в установлении диагноза — распространенная проблема из-за крайней редкости криопиринопатий. В дебюте пациентам ошибочно выставляются диагнозы вирусных инфекций или аллергических реакций. Поздняя диагностика отсрочивает патогенетическую терапию, что приводит к необратимому ИЛ-1-опосредованному повреждению органов-мишеней — нейросенсорной тугоухости и развитию вторичного системного AA-амилоидоза.

Лабораторно отмечается стойкое повышение маркеров острой фазы воспаления (СОЭ, C-реактивного белка и сывороточного амилоида А [SAA]), сохраняющееся даже во внеприступный период. Нередко регистрируются анемия хронического воспаления и нейтрофильный лейкоцитоз.

Биопсия кожи из элементов сыпи помогает подтвердить диагноз: гистологически определяется выраженная периваскулярная и иногда периэккринная (вокруг потовых желез) нейтрофильная инфильтрация ретикулярного слоя дермы без признаков васкулита и дегрануляции тучных клеток. Такая картина кардинально отличает КАПС от классической крапивницы.

Для верификации диагноза доступно секвенирование экзона 3 гена NLRP3, позволяющее выявить подавляющее большинство известных патогенных мутаций.

Каково лечение криопирин-ассоциированных периодических синдромов?

Все три синдрома демонстрируют высокую терапевтическую чувствительность к таргетным блокаторам интерлейкина-1, таким как анакинра, рилонацепт и канакинумаб. При подборе адекватной терапевтической дозы клинический ответ достигается практически у всех пациентов с КАПС.

Анакинра

Высокая клиническая эффективность генно-инженерного биологического препарата анакинры (рекомбинантного антагониста рецепторов ИЛ-1) доказана во многих масштабных клинических исследованиях с участием пациентов с КАПС. Препарат вводится ежедневно подкожно; наиболее частыми нежелательными явлениями служат локальные реакции в месте инъекции (зуд, эритема, отек). Анакинра является золотым стандартом терапии синдрома NOMID/CINCA (одобрена FDA по этому показанию в 2013 г.). Диапазон терапевтических доз составляет от 0,5–1,5 мг/кг/сут при FCAS до 3,5 мг/кг/сут при MWS и вплоть до 10 мг/кг/сут при тяжелых неонатальных формах NOMID/CINCA.

Примечание: на территории Новой Зеландии анакинра не зарегистрирована и не субсидируется (по состоянию на март 2011 г.). В США и странах ЕС ее основным зарегистрированным показанием также является ревматоидный артрит.

Рилонацепт

Рилонацепт стал первым препаратом, одобренным FDA для лечения КАПС (в 2008 г. для терапии FCAS и MWS у взрослых и детей с 12 лет). Препарат представляет собой димерный слитый белок («ловушку» для цитокинов), связывающий добавочный белок рецептора ИЛ-1 и рецептор ИЛ-1 I типа. Вводится подкожно 1 раз в неделю. Профиль безопасности в исследованиях характеризовался реакциями легкой и средней степени тяжести (местные реакции, инфекции верхних дыхательных путей, цефалгия, артралгии, диарея). За время клинических испытаний было зарегистрировано два летальных исхода: один от пневмококкового менингита, второй от тяжелой ишемической болезни сердца.

Канакинумаб

Канакинумаб был одобрен FDA в 2009 г. для терапии FCAS и MWS у пациентов в возрасте от 4 лет; в странах Европы зарегистрирован для лечения всех форм КАПС. Препарат представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело с селективным сродством к ИЛ-1β. Вводится подкожно 1 раз в 8 недель. В клиническом исследовании с участием 35 пациентов с КАПС наиболее частыми побочными эффектами были назофарингит, ринит, тошнота, диарея и головокружение (вертиго). Местных постинъекционных реакций отмечено не было. Среди серьезных нежелательных явлений зафиксированы случай вертиго на фоне острой закрытоугольной глаукомы и рецидивирующая инфекция мочевыводящих путей с развитием уросепсиса. Головокружение чаще развивается у лиц с предсуществующей нейросенсорной тугоухостью.

Клинический эффект (купирование лихорадки, сыпи, головной боли, артралгий, явлений конъюнктивита и нормализация воспалительных маркеров крови) наступает стремительно — в течение нескольких часов или первых суток после инъекции. Описан регресс или стабилизация тяжелых органных осложнений, включая тугоухость, снижение остроты зрения, почечный амилоидоз и задержку физического развития; однако сформировавшиеся костные деформации и стойкий когнитивный дефицит при тяжелом синдроме NOMID/CINCA необратимы. Накопленные данные подтверждают, что максимально раннее начало терапии у детей грудного возраста позволяет предотвратить развитие необратимого неврологического дефицита.

Детям раннего возраста, получающим терапию блокаторами ИЛ-1 пролонгированного действия, рекомендовано проведение антибиотикопрофилактики и плановой вакцинации против Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae (по протоколам, аналогичным ведению спленэктомированных пациентов).

Внедрение в клиническую практику блокаторов сигнального пути интерлейкина-1β радикально изменило прогноз и качество жизни пациентов, страдающих этими редкими синдромами.

Литература

  • Aróstegui JI, Aldea A, Modesto C, Rua MJ, Argüelles F, González-Enseñat MA, Ramos E, Rius J, Plaza S, Vives J, Yagüe J. Clinical and genetic heterogeneity among Spanish patients with recurrent autoinflammatory syndromes associated with the CIAS1/PYPAF1/NALP3 gene. Arthritis Rheum 2004; 50: 4045–50. PubMed
  • Braun-Falco M, Ruzicka T. Skin manifestations in autoinflammatory syndromes. J Dtsch Dermatol Ges 2010 (Dec) DOI: 10.1111/j.1610-0387.2010.07580.x. PubMed
  • Goldbach-Mansky R, Kastner DL. Autoinflammation: The prominent role of IL-1 in monogenic autoinflammatory diseases and implications for common illnesses. J Allergy Clin Immunol 2009; 124: 1141–9. PubMed Central
  • Hoffman HM. Therapy of autoinflammatory syndromes. J Allergy Clin Immunol 2009; 124: 1129–38. PubMed Central
  • Neven B, Prieur A-M, Quartier dit Maire P. Cryopyrinopathies: update on pathogenesis and treatment. Nat Clin Pract Rheumatol 2008: 4: 481–98. PubMed
  • Yu JR, Leslie KS. Cryopyrin-associated periodic syndrome: An update on diagnosis and treatment response. Curr Allergy Asthma Rep 2011; 11: 12-20. PubMed

Материалы DermNet

Внешние ресурсы

 

Книги по заболеваниям кожи