NOMID и CINCA — взаимозаменяемые аббревиатуры одного и того же патологического состояния:

  • NOMID: Неонатальное мультисистемное воспалительное заболевание (Neonatal-onset multisystem inflammatory disease)
  • CINCA: Хронический младенческий неврологический, кожный и суставной синдром (Chronic infantile neurological, cutaneous and articular syndrome)

Что такое синдром NOMID/CINCA?

NOMID/CINCA (MIM 607115) представляет собой наиболее тяжелую и редкую форму криопирин-ассоциированного периодического синдрома (CAPS, криопиринопатии). Хотя заболевание обычно обусловлено мутацией в одном гене, оно крайне редко передается по наследству, так как приводит к тяжелой инвалидизации и зачастую к летальному исходу до достижения зрелого возраста. Название CINCA чаще используется в странах Европы (где данный синдром был впервые описан и детально изучен), тогда как термин NOMID принят в США.

Кто и почему заболевает синдромом NOMID/CINCA?

NOMID/CINCA — очень редкий аутовоспалительный синдром, клинические проявления которого возникают при рождении или в первые дни жизни ребенка. В тяжелых случаях признаки поражения головного мозга могут определяться еще до рождения при пренатальном ультразвуковом исследовании. В трети случаев роды наступают преждевременно, а масса тела новорожденного может быть снижена относительно гестационного возраста.

NOMID/CINCA наследуется по аутосомно-доминантному типу, что означает: для развития клинического синдрома достаточно наличия лишь одной копии дефектного гена. Вероятность передачи заболевания ребенку от больного родителя составляет 50%. Однако семейные случаи практически не встречаются, поскольку пациенты либо погибают в детском возрасте, либо имеют глубокую инвалидность. В связи с этим практически все зарегистрированные случаи являются результатом спонтанных мутаций de novo. Данная тенденция может измениться благодаря современной таргетной терапии, существенно снижающей выраженность неврологического дефицита.

Молекулярная биология и генетика

При синдроме NOMID/CINCA часто выявляются мутации в гене NLRP3, что связывает его с синдромом Макла — Уэльса и семейным холодовым аутовоспалительным синдромом. Некоторые мутации, такие как Y570C, Y570F, F309S и F523L, уникальны и встречаются исключительно при тяжелой форме NOMID/CINCA. Отдельные умеренно выраженные симптомы NOMID/CINCA могут иногда наблюдаться у пациентов с синдромом Макла — Уэльса; вариабельность перекрестных фенотипов возможна даже внутри одной семьи. Однако тяжелая клиническая картина NOMID/CINCA никогда не регистрировалась в семьях с более мягкими формами CAPS.

NOMID/CINCA, по всей видимости, является генетически гетерогенным заболеванием (то есть обусловленным более чем одним генетическим дефектом), так как у 40% пациентов не удается обнаружить мутации в гене NLRP3. Тем не менее терапевтический ответ на блокатор анакинру не зависит от наличия или отсутствия мутаций в данном гене. Основным механизмом патогенеза во всех случаях признана гиперстимуляция рецепторов интерлейкина-1-бета (ИЛ-1β).

Клинические проявления NOMID/CINCA

Клинические признаки NOMID/CINCA, отличающие его от других форм CAPS, включают дебют при рождении или вскоре после него, уникальные деструктивно-гипертрофические изменения суставов и хронический асептический менингит, приводящий к выраженной задержке психомоторного развития и тяжелой инвалидизации. Как и при других формах CAPS, симптоматика включает кожную сыпь, лихорадку и воспалительные поражения органа зрения.

В отличие от периодического течения при других криопиринопатиях, симптомы NOMID/CINCA носят персистирующий, практически постоянный характер с периодическими обострениями активности. Клинические проявления синдрома систематизированы в таблице ниже.

Симптом

Характеристика

Лихорадка

  • Короткие эпизоды
  • Рецидивирующее/интермиттирующее течение
  • Может отсутствовать или быть субфебрильной

Кожная сыпь

  • Отмечается у 100% пациентов
  • Часто является первым признаком заболевания
  • Обычно присутствует с рождения (у 75%)
  • Интенсивность варьирует в течение дня, но элементы присутствуют практически постоянно
  • Проявления различаются у разных пациентов и зависят от тяжести обострения
  • Незудящие уртикарные мигрирующие эритематозные бляшки
  • Пятнисто-папулезные высыпания — могут быть персистирующими на отдельных участках

Поражение суставов

Раннее начало (в течение первого года жизни):

  • Встречается у 33–50% больных
  • Ассоциировано с тяжелым течением заболевания
  • Тяжелая гипертрофическая («overgrowth») артропатия
  • Выраженное увеличение суставов — патогномонично формирование гигантского надколенника
  • Чаще всего поражаются коленные суставы, затем голеностопные, локтевые и лучезапястные
  • Возможно вовлечение мелких суставов кистей и стоп
  • Обычно процесс симметричный, двусторонний
  • Болезненность при пальпации и движении
  • Контрактуры приводят к резкому ограничению объема движений — ведущая причина двигательной инвалидности
  • Характерные специфические рентгенологические изменения
  • Обусловлено неконтролируемым избыточным разрастанием ткани надколенника и эпифизов длинных трубчатых костей с формированием массивных патологических костных образований в полости сустава

Позднее начало:

  • Наблюдается у 50–65% пациентов
  • Умеренно выраженная недеструктивная артропатия
  • Незначительный преходящий отек суставов во время обострений

Хронический асептический менингит:

  • Манифестирует в период новорожденности или младенчества
  • Развивается практически у всех пациентов
  • Может проявляться при рождении или внутриутробно в виде гидроцефалии или вентрикуломегалии
  • Приводит к хронической внутричерепной гипертензии: упорные головные боли, рвота, вентрикуломегалия, гидроцефалия, макроцефалия, атрофия коры головного мозга, атрофия зрительных нервов
  • Когнитивные нарушения / умственная отсталость (50%)
  • Судорожный синдром (25%)
  • Спастический парапарез нижних конечностей (редко)
  • Мышечная гипотония (редко)
  • Транзиторная гемиплегия (редко)

Неврологические нарушения

Снижение слуха:

  • Развивается у 75% больных
  • Манифестирует в позднем детском возрасте
  • Имеет прогрессирующий характер
  • Двустороннее поражение
  • Нейросенсорная тугоухость восприятия — у 20%

Офтальмологические нарушения:

  • Встречаются не менее чем у 80% пациентов
  • Частота патологии органа зрения нарастает с возрастом
  • Средний возраст манифестации — 4,5 года
  • Увеит (передний — 50%, задний — 20%)
  • Конъюнктивит
  • Папиллит (воспаление диска зрительного нерва)
  • Атрофия зрительного нерва с риском необратимой потери зрения: у 25% взрослых отмечается глубокое зрительное расстройство, вплоть до слепоты
  • Васкулит сетчатки (редко)

Фенотипические особенности

  • Выступающие лобные бугры (олимпийский лоб)
  • Уплощение и западение спинки носа (седловидный нос)
  • Макроцефалия (у 95%)
  • Большой размер родничка и его позднее закрытие
  • Низкорослость, нанизм
  • Короткие, утолщенные конечности
  • Деформация пальцев по типу «барабанных палочек»

Прочие проявления

  • Гепатоспленомегалия (увеличение печени и селезенки)
  • Генерализованная лимфаденопатия
  • Аномалии пуповинного остатка (в отдельных случаях)
  • Задержка полового созревания и вторичная аменорея
  • Осиплость голоса из-за воспалительного хондрита гортани
  • Развитие вторичного AA-амилоидоза по мере взросления

Около 20% пациентов погибают до достижения взрослого возраста в результате интеркуррентных инфекций, системного васкулита и терминальных стадий амилоидоза.

Как диагностируется NOMID/CINCA?

NOMID/CINCA клинически диагностируется на основании классической триады воспалительного поражения кожи, суставов и центральной нервной системы, манифестирующей перинатально или в неонатальном периоде.

Клинические маркеры, требующие целенаправленного исключения синдрома у ребенка:

  • гидроцефалия или вентрикуломегалия у новорожденного с нормальным кариотипом и без признаков асфиксии в родах;
  • задний увеит или отек диска зрительного нерва;
  • ранний деформирующий ювенильный артрит.

В таблице ниже представлены результаты лабораторных и инструментальных методов обследования.

Метод исследования

Характерные изменения

Анализы крови

  • Лейкоцитоз с умеренным нейтрофилезом
  • Значительное повышение острофазовых показателей воспаления: скорость оседания эритроцитов (СОЭ), C-реактивный белок (СРБ), сывороточный амилоид А (SAA)

Рентгенография

  • Патогномоничные изменения, свойственные только данному синдрому
  • Костное разрастание вследствие преждевременной оссификации надколенника и эпифизов длинных трубчатых костей
  • У детей раннего возраста — дугообразное искривление длинных трубчатых костей с их расширением, укорочением и периостальной реакцией

Анализ спинномозговой жидкости (ликвора)

  • Повышение давления ликвора, умеренный плеоцитоз и повышение уровня белка (нейтрофилы 20–70%, эозинофилы 0–30%) ПРИ
  • Полном отсутствии вирусных, бактериальных, микобактериальных или грибковых патогенов (асептический характер)

Биопсия кожи

  • Периваскулярный нейтрофильный инфильтрат в дерме без признаков лейкоцитокластического васкулита

Аудиометрия

  • Сенсоневральная глухота / тугоухость звуковосприятия

Офтальмологическое обследование

  • Нарушение остроты зрения вследствие атрофии зрительного нерва
  • Периметрия: патологическое расширение слепого пятна сетчатки

Компьютерная томография (КТ)

  • Может быть без патологии
  • Признаки умеренной атрофии полушарий — умеренное расширение желудочков мозга и субарахноидальных пространств

МРТ с контрастированием (гадолиний)

  • Накопление контрастного вещества в лептоменингеальных оболочках и улитке внутреннего уха

ЭЭГ

  • Медленноволновая активность и разряды спайков

Лечение синдрома NOMID/CINCA

Анакинра — генно-инженерный биологический препарат (ГИБП). Она представляет собой рекомбинантный антагонист рецепторов интерлейкина-1 (IL-1Ra) и служит препаратом первой линии для лечения NOMID/CINCA. Препарат вводится ежедневно подкожно в дозах от 1 до 10 мг/кг/сутки. Детям раннего возраста для контроля симптоматики и воспалительных маркеров требуются значительно более высокие дозировки в пересчете на массу тела (6–10 мг/кг/сутки), чем детям старшего возраста или взрослым (1–3 мг/кг/сутки). Терапию следует начинать как можно раньше после рождения, чтобы минимизировать необратимые неврологические повреждения. Лечение рассчитано на пожизненный прием. В публикациях описан опыт непрерывной терапии на протяжении более 42 месяцев. В ряде случаев лечение успешно инициировалось уже с 3-месячного возраста.

Опубликованы данные двух крупных проспективных серий наблюдений: в первой участвовало 18 пациентов, во второй — 10 (включая двух младенцев).

Клиническое улучшение отмечалось по следующим показателям:

  • Купирование общеклинической симптоматики
  • Нормализация лабораторных маркеров воспаления
  • Физическое развитие — прирост массы тела и роста у детей в препубертатном периоде
  • Регресс задержки пубертата и вторичной аменореи в течение 6 месяцев терапии
  • Существенное повышение качества жизни
  • Стабилизация или улучшение функций зрения и слуха
  • Снижение внутричерепного давления
  • Регресс изменений на МРТ со стороны внутреннего уха (кохлеит) и мягких мозговых оболочек (лептоменингит)

Однако деформации и гипертрофические изменения костной ткани регрессу не подвергаются и могут продолжать медленно прогрессировать. Осложнения развившегося вторичного амилоидоза, потеря слуха, снижение зрения, задержка психомоторного развития или интеллектуальный дефицит могут персистировать, оставаясь стабильными или незначительно прогрессируя. Протеинурия может уменьшаться, но почечная дисфункция часто остается резистентной. Признаки персистирующего воспаления ЦНС могут выявляться при исследовании ликвора (повышенный белок, плеоцитоз) и на МРТ. Примерно у трети пациентов по данным аудиометрии наблюдалось частичное восстановление слуха, однако в одной когорте у 17% больных слух продолжал ухудшаться.

В первой серии наблюдений у всех 18 пациентов кожная сыпь разрешилась в течение первых 3 суток, а полная клинико-лабораторная ремиссия воспаления наступила в течение 6 месяцев. При отмене анакинры обострение развивалось уже через 5 дней. Во второй серии у всех 10 пациентов стойкая ремиссия лихорадки, сыпи, суставного и мышечного синдрома была достигнута в течение 24 часов после первой инъекции. У всех больных, за исключением одного, положительный эффект сохранялся на протяжении всего периода наблюдения (от 2 до 3,5 лет). Однако у двух младенцев (терапия начата в 3 и 4 месяца) симптомы рецидивировали через 6–8 часов после введения низких доз (1 мг/кг/сут), что потребовало эскалации дозы и разделения суточного объема на несколько инъекций. У одного ребенка, несмотря на дозу 10 мг/кг/сут, продолжали возникать эпизоды кожной сыпи на фоне интеркуррентных вирусных инфекций. Сохраняющиеся головные боли коррелировали с отеком диска зрительного нерва и купировались только повышением дозы анакинры.

В исследовании 18 пациентов наиболее частыми нежелательными явлениями были локальные реакции в месте подкожной инъекции, а также увеличение частоты инфекций верхних дыхательных путей. Во второй группе (10 пациентов) наблюдались исключительно местные реакции. Дети раннего возраста находятся в группе высокого риска развития тяжелых пневмококковых инфекций из-за сверхвысоких доз иммуносупрессии и физиологически незрелого иммунного ответа на инкапсулированные бактерии. В связи с этим всем пациентам перед началом биологической терапии показана обязательная вакцинация против Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae, а детям раннего возраста рекомендуется профилактическое назначение системных антибиотиков.

Анакинра радикально меняет прогноз и качество жизни пациентов с синдромом NOMID/CINCA. Своевременное начало терапии в раннем неонатальном периоде позволяет предотвратить инвалидизацию, связанную с необратимой деструкцией суставов и неврологическим дефицитом, однако для окончательной оценки отдаленных исходов необходимы более длительные катамнестические наблюдения.

Примечание: на момент марта 2011 года анакинра не была зарегистрирована и не субсидировалась в Новой Зеландии. В ряде других стран, включая США и страны Европы, препарат официально зарегистрирован для терапии ревматоидного артрита и синдромов CAPS.

Литература

  • Braun-Falco M, Ruzicka T. Skin manifestations in autoinflammatory syndromes. J Dtsch Dermatol Ges 2010 (Dec) DOI: 10.1111/j.1610-0387.2010.07580.x. PubMed
  • De Sanctis S, Nozzi M, Del Torto M, Scardapane A, Gaspari S, de Michele G, Breda L, Chiarelli F. Autoinflammatory syndromes: diagnosis and management. Italian Journal of Pediatrics 2010; 36: 57. Journal
  • Goldbach-Mansky R, Kastner DL. Autoinflammation: The prominent role of IL-1 in monogenic autoinflammatory diseases and implications for common illnesses. J Allergy Clin Immunol 2009; 124: 1141–9. PubMed
  • Grateau G, Duruöz MT. Autoinflammatory conditions: when to suspect? How to treat? Best Practice and Research Clinical Rheumatology 2010; 24: 401–11. PubMed
  • Hoffman HM. Therapy of autoinflammatory syndromes. J Allergy Clin Immunol 2009; 124: 1129–38. PubMed
  • Montealegre Sanchez GA, Hashkes PJ. Neurological manifestations of the Mendelian-inherited autoinflammatory syndromes. Dev Med Child Neurol 2009; 51: 420–8. PubMed
  • Neven B, Prieur A-M, Quartier dit Maire P. Cryopyrinopathies: update on pathogenesis and treatment. Nature Clinical Practice Rheumatology 2008: 4: 481–98. Journal
  • Neven B, Marvillet I, Terrada C, Ferster A, Boddaert A, Couloignier V, Pinto G, Pagnier A, Bodemer C, Bodaghi B, Tardieu M, Prieur AM, Quartier P. Long-term efficacy of the interleukin-1 receptor antagonist anakinra in ten patients with neonatal-onset multisystem inflammatory disease/chronic infantile neurologic, cutaneous, articular syndrome. Arthritis Rheum 2010; 62: 258–67. PubMed
  • Yu JR, Leslie KS. Cryopyrin-associated periodic syndrome: An update on diagnosis and treatment response. Curr Allergy Asthma Rep 2011; 11: 12–20. PubMed

Статьи на DermNet

Сторонние ресурсы

Книги по дерматологии