Что такое семейный холодовой аутовоспалительный синдром?

Семейный холодовой аутовоспалительный синдром (FCAS) — это редкое аутосомно-доминантное аутовоспалительное заболевание, проявляющееся эпизодической сыпью, лихорадкой, артралгиями и общей слабостью в ответ на системное (генерализованное) воздействие холода.

FCAS также известен как семейная холодовая крапивница или семейная полиморфная холодовая сыпь. Он относится к спектру криопирин-ассоциированных периодических синдромов (CAPS) или NLRP3-ассоциированных аутовоспалительных заболеваний (NLRP3-AIDS), наряду с синдромом Макла — Уэллса (MWS) и младенческим мультисистемным воспалительным заболеванием с неонатальным началом (NOMID) / хроническим младенческим неврологическим кожно-суставным синдромом (CINCA).

FCAS представляет собой наиболее легкий фенотип в сравнении с MWS (фенотип средней тяжести) и NOMID/CINCA (тяжелый фенотип).

Транзиторная кольцевидная пятнистая эритема через 2 часа после холодового воздействия

Крупный план: транзиторная кольцевидная пятнистая эритема через 2 часа после холодового воздействия

Кто заболевает семейным холодовым аутовоспалительным синдромом?

FCAS наследуется по аутосомно-доминантному типу. Вероятность передачи заболевания детям от больного родителя составляет 50%.

Развитие симптомов возможно с момента рождения. Средний возраст манифестации составляет 47 дней; у 95% пациентов заболевание дебютирует в возрасте до 6 месяцев. В редких случаях дебют симптомов может приходиться на молодой взрослый возраст. FCAS является пожизненным заболеванием.

FCAS встречается крайне редко — распространенность оценивается примерно в 1:1 000 000. В основном заболевание регистрируется в семьях североамериканского и европейского происхождения, встречаясь с одинаковой частотой у мужчин и женщин.

В чем причина семейного холодового аутовоспалительного синдрома?

FCAS обусловлен активирующей мутацией (мутацией с приобретением функции) в гене NLRP3 на хромосоме 1q44, который кодирует белок криопирин. Это приводит к патологической активации инфламмасомы криопирина и неконтролируемому воспалительному ответу вследствие гиперпродукции цитокинов, в первую очередь интерлейкина-1-бета (ИЛ-1β). Данный каскад формирует клинические признаки воспаления, свойственные FCAS.

Триггером приступов служит общее охлаждение организма. Механизм температурной зависимости продолжает изучаться; установлено, что моноциты пациентов с FCAS демонстрируют усиленное высвобождение ИЛ-1 при снижении температуры ниже нормальных значений.

Каковы клинические проявления семейного холодового аутовоспалительного синдрома?

Для FCAS характерны острые эпизодические приступы лихорадки с кожными высыпаниями после системного воздействия холода. В среднем интервал между воздействием низкой температуры и манифестацией симптомов составляет 2,5 часа. Эпизоды обычно длятся менее суток (в среднем около 12 часов) и разрешаются самостоятельно.

Клиническая картина острого приступа может включать:

  • Кожные высыпания (100%):
    • Зачастую служат первым признаком FCAS, возникая вскоре после рождения или в раннем грудном возрасте;
    • Традиционно описываются как уртикароподобные, однако чаще представляют собой неуртикарную, не сопровождающуюся зудом красную макулопапулезную сыпь со слабо-розовыми фигурированными пятнами;
    • Описаны также петехиальные элементы;
    • Высыпания преимущественно дебютируют только на конечностях (45% случаев), на конечностях и лице (30%) либо на конечностях и ягодицах (11%), после чего у большинства пациентов генерализуются по всему телу.
  • Лихорадку и озноб (93%)
  • Артралгии и миалгии (96%)
  • Конъюнктивит (84%)
  • Другие сопутствующие симптомы:
    • Потливость;
    • Сонливость;
    • Головную боль;
    • Жажду;
    • Тошноту.

Каковы осложнения семейного холодового аутовоспалительного синдрома?

  • Амилоидоз — редкое осложнение, развивающееся менее чем у 2% пациентов с FCAS, которое способно приводить к терминальной почечной недостаточности.
  • Постоянные рецидивирующие атаки нарушают повседневную активность, снижают психоэмоциональное благополучие и ухудшают качество жизни пациента.

Как диагностируется семейный холодовой аутовоспалительный синдром?

Диагноз FCAS преимущественно клинический; он базируется на характерном анамнезе эпизодических приступов лихорадки и сыпи после общего воздействия холода.

Ввиду аутосомно-доминантного типа наследования ранняя верификация диагноза облегчается при целенаправленном наблюдении за детьми в семьях с отягощенным по FCAS анамнезом.

Генетическое тестирование для верификации мутаций в гене NLRP3 выполняется методами NGS (высокопроизводительное секвенирование следующего поколения) или прямого секвенирования по Сэнгеру.

Лабораторные маркеры могут включать:

  • Стойкий лейкоцитоз;
  • Острое повышение уровня интерлейкина-6 (ИЛ-6) в сыворотке крови и нейтрофилез в фазу обострения;
  • Повышение уровня C-реактивного белка (СРБ) и скорости оседания эритроцитов (СОЭ).

Биопсия кожи демонстрирует отек дермы с выраженной нейтрофильной инфильтрацией, преимущественно в периваскулярных и периэккринных зонах.

С чем проводят дифференциальный диагноз?

Каково лечение семейного холодового аутовоспалительного синдрома?

Общие мероприятия

  • Соблюдение охранительного режима, предупреждение переохлаждений.
  • Переезд в зоны с умеренным или теплым климатом для сокращения частоты приступов.
  • Применение нестероидных противовоспалительных средств (НПВП) и глюкокортикостероидов для купирования обострений.

Специфическая терапия

Таргетная терапия блокаторами интерлейкина-1 (ИЛ-1) на сегодняшний день является клиническим стандартом лечения FCAS. Данные генно-инженерные биологические препараты блокируют связывание ИЛ-1β с соответствующим рецептором, прерывая нисходящий сигнальный путь, что устраняет системное воспаление и обеспечивает стойкий контроль клинических проявлений. Режим дозирования подбирается индивидуально с учетом тяжести течения.

К применяемым в клинической практике ингибиторам ИЛ-1 (вводятся подкожно) относятся:

  • Канакинумаб (полностью человеческое моноклональное антитело к ИЛ-1β):
    • Одобрен FDA для взрослых и детей старше 4 лет (2009 г.);
    • Режим дозирования для детей: 2–8 мг/кг каждые 8 недель;
    • Режим дозирования для взрослых: 150–600 мг каждые 8 недель.
  • Рилонацепт (рекомбинантный димерный гибридный белок, связывающий ИЛ-1α и ИЛ-1β):
    • Одобрен FDA для взрослых и детей в возрасте 12 лет и старше (2008 г.);
    • Педиатрический режим: нагрузочная доза 4,4 мг/кг, далее поддерживающая доза 2,2 мг/кг 1 раз в неделю;
    • Взрослый режим: нагрузочная доза 320 мг, далее поддерживающая доза 160 мг 1 раз в неделю.
  • Анакинра (рекомбинантный антагонист рецептора ИЛ-1):
    • Одобрен в странах Европейского союза для всех форм CAPS (2013 г.), в Австралии — для пациентов с CAPS в возрасте от 8 месяцев с массой тела не менее 10 кг (2014 г.);
    • Дозирование: 1–2 мг/кг/сутки (при тяжелых формах CAPS доза может увеличиваться до 8 мг/кг/сутки).

Каков прогноз при семейном холодовом аутовоспалительном синдроме?

FCAS — пожизненное состояние, однако при правильном ведении отдаленный прогноз благоприятный. Для своевременного исключения вторичного амилоидоза и почечной недостаточности пациентам показан регулярный мониторинг уровня протеинурии и микроальбуминурии. Несмотря на то что повторяющиеся приступы ухудшают качество жизни, внедрение таргетных блокаторов ИЛ-1 кардинально изменило течение болезни и прогноз для пациентов с криопирин-ассоциированными периодическими синдромами (CAPS).