Что такое периодический синдром, ассоциированный с рецептором фактора некроза опухоли?

Периодический синдром, ассоциированный с рецептором фактора некроза опухоли (ФНО), или TRAPS (MIM 142680) — это редкий наследственный аутовоспалительный синдром из группы синдромов периодической лихорадки. Заболевание манифестирует рецидивирующими, длительными эпизодами лихорадки, обычно сочетающимися с воспалением серозных оболочек, синовиальных оболочек и кожных покровов. Опасным осложнением заболевания является системный амилоидоз (тип AA), приводящий к почечной или печеночной недостаточности.

TRAPS представляет собой наиболее частую аутосомно-доминантную форму синдромов периодической лихорадки; исторически заболевание было описано под названием «семейная ирландская (гибернианская) лихорадка» (familial Hibernian fever, FHF).

Кто заболевает TRAPS и по какой причине?

Первоначально TRAPS был выявлен в семьях ирландского и шотландского происхождения, однако к настоящему времени зарегистрировано более 200 случаев среди представителей различных этнических и расовых групп. Описана обширная когорта пациентов шотландского происхождения в Австралии. По данным проспективного исследования в Германии, заболеваемость TRAPS оценивается в 5,6 случая на 10 миллионов человеко-лет.

Первые клинические проявления TRAPS могут возникнуть в широком возрастном диапазоне — от периода новорожденности до возраста старше 50 лет. Однако, согласно крупным клиническим наблюдениям, медиана возраста манифестации составляет 3 года, и в большинстве случаев дебют происходит в возрасте до 20 лет. По другим данным, у 20% пациентов заболевание впервые проявляется во взрослом возрасте.

Развитие TRAPS обусловлено мутацией в гене, кодирующем рецептор фактора некроза опухоли 1 типа (TNFR1). ФНО — это ключевой провоспалительный цитокин, выполняющий роль сигнального белка. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу, то есть вероятность передачи патологического гена ребенку от больного родителя составляет 50%. Описаны ненаследственные (спорадические) случаи; кроме того, генетический скрининг родственников пробандов выявляет бессимптомных носителей, что указывает на вариабельную пенетрантность. Возможность дебюта симптомов в зрелом возрасте создает дополнительные трудности для интерпретации этих результатов.

Молекулярная биология

Ген, ответственный за развитие синдрома — TNFRSF1A — локализован на коротком плече хромосомы 12 (12p13.2). Идентифицировано более 80 мутаций, из которых как минимум 60 имеют четкую корреляцию с клинической картиной TRAPS. Преимущественно это точечные миссенс-мутации, наиболее распространенными среди которых являются варианты R92Q и P46L. При этом мутация R92Q встречается у 1–2% общей популяции и ассоциирована с атипичными, более мягкими фебрильными эпизодами. Мутации, приводящие к замене остатка цистеина в молекуле TNFR1, коррелируют с более тяжелым течением заболевания и высоким риском развития вторичного амилоидоза.

Предложен ряд молекулярных патогенетических механизмов, посредством которых структурные аномалии TNFR1 вызывают персистирующее воспаление: нарушение шеддинга (отщепления) рецептора с клеточной мембраны, снижение аффинности связывания лиганда и дефекты передачи сигнала к апоптозу.

Клинические проявления TRAPS

Ключевые клинические признаки, отличающие TRAPS от других синдромов периодической лихорадки:

  • Длительные фебрильные приступы продолжительностью от 3 до 4 недель;
  • Мигрирующие миалгии с сопутствующей локальной эритемой кожи над пораженными мышцами;
  • Конъюнктивит, нередко сопровождающийся периорбитальным отеком.

Клиническая характеристика рецидивирующих острых атак TRAPS представлена в таблице ниже.

Симптом

Характеристика

Лихорадка
  • Наблюдается практически у всех пациентов, но в редких случаях может отсутствовать
  • Температура тела обычно достигает 40 °C
  • Продолжительность эпизода — от 2 дней до более чем 1 месяца, в среднем 1–3 недели
  • Частота рецидивов: 2–6 раз в год
  • Резистентна к приему ацетилсалициловой кислоты и парацетамола

Абдоминальная боль
  • Выявляется у 90% больных
  • Обусловлена асептическим (стерильным) перитонитом
  • Боль часто носит коликообразный характер
  • Сопровождается анорексией, рвотой, запорами, явлениями динамической кишечной непроходимости
  • Высокая частота диагностических лапаротомий и аппендэктомий («острый живот»)

Мышечная боль (миалгия)
  • Встречается у 80% пациентов
  • Обусловлена моноцитарным фасциитом
  • Имеет мигрирующий характер: начинается в проксимальных отделах конечностей и распространяется дистально (от плечевого или тазового пояса к лучезапястным или голеностопным суставам)
  • Описывается как глубокая судорожная боль, нередко приводящая к временной утрате трудоспособности

Кожная сыпь
  • Развивается у 80% больных
  • Различные морфологические формы (см. подробнее ниже)

Головная боль
  • Отмечается у 70% пациентов

Суставной синдром (артралгии, артрит)
  • Встречается у 50% пациентов
  • Обычно поражается один крупный сустав (тазобедренный, коленный, голеностопный)

Офтальмологические симптомы
  • Наблюдаются у 44% пациентов
  • Отек периорбитальной клетчатки в сочетании с асептическим конъюнктивитом (может быть односторонним)
  • Описаны увеит, эписклерит, ирит

Торакалгия (боль в груди)
  • Встречается у 40% пациентов
  • Обусловлена асептическим плевритом или перикардитом

Боль в яичках (орхалгия)
  • Эпизодически у пациентов мужского пола

Лимфаденопатия
  • Встречается редко

У мужчин с TRAPS-синдромом с повышенной частотой формируются паховые грыжи.

Развитие вторичного системного амилоидоза регистрируется почти у 25% пациентов. Риск амилоидогенеза существенно выше при определенных структурных мутациях (с вовлечением цистеина). Амилоидоз приводит к терминальной почечной или печеночной недостаточности и является основной причиной неблагоприятного исхода.

Каковы особенности поражения кожи при TRAPS?

Типичным дерматологическим проявлением служит эритематозное пятно или отечная бляшка, мигрирующая в течение нескольких часов или суток с формированием кольцевидных (аннулярных) и гирляндоподобных фигур. Высыпания обычно манифестируют над зоной болезненности мышц в проксимальном отделе конечности (бедро или плечо) и центробежно смещаются к голеностопному суставу или кисти. Первоначально появляются мелкие округло-овальные элементы, которые затем сливаются между собой. Очаги имеют различные размеры, ярко-розовый или красный цвет, горячие и резко болезненные при пальпации, с нечеткими, размытыми краями.

По данным анализа семейных когорт, продолжительность кожной сыпи составляет от 4 до 21 дня (в среднем 13 дней). Большинство пациентов указывают, что кожные высыпания впервые возникли в возрасте до 2 лет.

К другим дерматологическим вариантам при TRAPS относятся:

  • Уртикароподобные бляшки (напоминающие элементы крапивницы);
  • Ограниченный дермальный отек;
  • Генерализованные серпигинирующие (змеевидные) пятна и бляшки;
  • Отечные эритематозные болезненные пятна с крапчатым рисунком на туловище и конечностях;
  • Мигрирующая лимфедема;
  • Экзантематозная форма сыпи (кореподобная/вирусоподобная экзантема) на коже туловища;
  • Экхимозы (пурпура и кровоподтеки).

Что провоцирует приступы?

Среди подтвержденных триггеров фебрильных атак выделяют:

  • Физическую травму;
  • Физическое перенапряжение и эмоциональный стресс.

Частота приступов варьирует от одного эпизода каждые несколько недель до многолетних ремиссий (до 10 лет), однако наиболее типичный интервал между обострениями составляет 3–6 месяцев. С возрастом частота атак может снижаться.

Атаки, ассоциированные с мутацией R92Q, имеют нетипичное течение:

  • Меньшая продолжительность приступа;
  • Редкое развитие болей в животе, грудной клетке и суставах;
  • Более высокая частота возникновения афт слизистой оболочки полости рта;
  • Склонность к развитию тонзиллофарингита.

Как диагностируется TRAPS?

Клинический диагноз TRAPS следует предполагать при рецидивирующих приступах лихорадки в сочетании с характерной мигрирующей миалгией и эритемой кожи над ней, при обязательном исключении инфекционных процессов и классических аутоиммунных заболеваний.

Лабораторные показатели в период острой атаки:

  • Нейтрофильный лейкоцитоз;
  • Выраженное повышение маркеров острой фазы воспаления (СОЭ, С-реактивный белок и др.) — могут оставаться повышенными и в межприступный период;
  • Нормохромная или гипохромная анемия (анемия хронического воспаления);
  • Поликлональная гипергаммаглобулинемия, преимущественно за счет IgA.

Биопсия кожи демонстрирует неспецифический поверхностный и глубокий периваскулярный мононуклеарный инфильтрат (состоящий преимущественно из T-лимфоцитов и моноцитов).

При обследовании мышечной системы сывороточный уровень мышечных ферментов (КФК) остается в пределах нормы. Биопсия мышц выявляет моноцитарную инфильтрацию глубокой фасции (фасциит), при этом собственно мышечные волокна интактны.

Окончательная верификация диагноза осуществляется методом молекулярно-генетического тестирования (секвенирование гена TNFRSF1A).

Лечение TRAPS

Для купирования острой атаки назначение системных глюкокортикостероидов в дебюте эпизода позволяет сократить его тяжесть и продолжительность. Однако с течением времени отмечается снижение терапевтического ответа, что вынуждает увеличивать дозы. У ряда пациентов с затяжными частыми атаками формируется стероидозависимость.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) способны облегчать симптоматику у части больных.

Колхицин при TRAPS неэффективен, что служит важным клинико-фармакологическим дифференциально-диагностическим критерием, отличающим синдром от семейной средиземноморской лихорадки (FMF).

Генно-инженерные биологические препараты

Этанерцепт (растворимый рецептор к ФНО-α) позволяет снизить дозу глюкокортикостероидов у стероидозависимых пациентов, однако клинический эффект достигается не во всех случаях.

Применение инфликсимаба (моноклонального антитела к ФНО-α) дало противоречивые результаты, включая отсутствие динамики и парадоксальное обострение воспалительного процесса.

Анакинра (рекомбинантный антагонист рецепторов интерлейкина-1, ИЛ-1) демонстрирует высокую клиническую эффективность, в том числе у пациентов, резистентных к этанерцепту.

Влияние биологической терапии на предупреждение и регресс вторичного амилоидоза продолжает изучаться.