Что такое синдромы периодической лихорадки?

Синдромы периодической лихорадки — это патологические состояния, при которых у пациента возникают рецидивирующие эпизоды лихорадки, сопровождающиеся признаками системного воспаления, при отсутствии инфекционных агентов, аллергических реакций, злокачественных новообразований, иммунодефицитов или классических аутоиммунных заболеваний. Они относятся к категории аутовоспалительных синдромов.

Семейная средиземноморская лихорадка (периодическая болезнь, FMF) является наиболее распространенной и изученной среди наследственных синдромов периодической лихорадки. Генетически обусловленные формы также называют наследственными рецидивирующими лихорадками. Кроме того, описаны ненаследственные (приобретенные) формы.

Каковы наследственные синдромы периодической лихорадки, у кого и почему они развиваются?

Синдромы периодической лихорадки могут быть генетически детерминированными заболеваниями. В связи с этим некоторые из них преимущественно встречаются в определенных этнических группах. Например, семейная средиземноморская лихорадка поражает выходцев из бассейна восточного Средиземноморья (армяне, евреи-сефарды, турки, арабы).

Наследственные синдромы периодической лихорадки классифицируются по типу наследования:

  • Аутосомно-рецессивные
  • Аутосомно-доминантные

Аутосомно-рецессивные синдромы периодической лихорадки

Для проявления заболеваний с данным типом наследования требуются две копии патологического гена — по одной от каждого из родителей. Хотя мутантный ген у обоих родителей, как правило, один и тот же, конкретные мутации могут различаться (гетерогенные гомозиготы или компаунд-гетерозиготы). Родители при этом являются бессимптомными носителями дефекта.

К аутосомно-рецессивным синдромам периодической лихорадки с поражением кожи относятся:

Аутосомно-доминантные синдромы периодической лихорадки

Для развития симптомов аутосомно-доминантного синдрома достаточно одной копии дефектного гена. Вследствие этого заболевание обычно наследуется от больного родителя или, реже, возникает в результате спонтанной мутации de novo у ребенка.

К аутосомно-доминантным синдромам периодической лихорадки с поражением кожи относятся:

Молекулярная биология синдромов периодической лихорадки

Для большинства наследственных синдромов периодической лихорадки мутантные гены уже идентифицированы. Для каждого синдрома характерен свой генетический дефект, за исключением трех клинически различных форм, объединенных в группу криопирин-ассоциированных периодических синдромов (CAPS), в основе которых лежат мутации одного гена NLRP3.

Патогенез всех периодических лихорадок сводится к гиперактивации врожденного иммунитета, как правило, за счет избыточной продукции или активности интерлейкина-1 (ИЛ-1).

Ненаследственные синдромы периодической лихорадки

К ненаследственным периодическим лихорадкам с кожными проявлениями относятся:

Точная этиология этих синдромов в настоящее время остается неизвестной.

Клиническая картина синдромов периодической лихорадки

Главным общим признаком для всех синдромов периодической лихорадки служат рецидивирующие эпизоды подъема температуры тела в отсутствие инфекционного процесса, аутоиммунных нарушений или онкопатологии.

Частота фебрильных атак варьирует у разных пациентов и при различных нозологиях от ежедневных приступов до одного эпизода в десять лет. Продолжительность гипертермии во время приступа может составлять от нескольких часов до практически непрерывного течения, однако для каждого конкретного синдрома характерен свой паттерн. Степень выраженности лихорадки колеблется от субфебрилитета до фебрильных цифр свыше 40 °C.

Возраст дебюта также сильно различается: от момента рождения или первых недель жизни до зрелого возраста.

Для некоторых синдромов периодической лихорадки известны четкие триггеры приступа: например, общее переохлаждение провоцирует лихорадку при семейном холодовом аутовоспалительном синдроме (FCAS). При других формах триггерные факторы выявить не удается.

Большинство синдромов сопровождается сопутствующими признаками воспаления во время фебрильной атаки. Чаще всего поражаются серозные оболочки (серозиты), суставы (артралгии, артриты), глаза (конъюнктивит, увеит) и кожа (уртикарная, эритематозная, папулезная сыпь). При некоторых формах доминирующим симптомом является острая абдоминальная боль («острый живот»), что нередко приводит к необоснованным диагностическим лапаротомиям. При других формах тяжелое поражение суставов или центральной нервной системы ведет к стойкой инвалидизации.

Качество жизни пациентов существенно снижается, особенно при высокой частоте атак или при формировании суставных и неврологических осложнений.

Грозным осложнением ряда синдромов периодической лихорадки является вторичный системный амилоидоз (AA-амилоидоз), представляющий прямую угрозу для жизни вследствие поражения почек.

Диагностика наследственных синдромов периодической лихорадки

Подозрение на синдром периодической лихорадки должно возникать при рецидивирующих приступах лихорадки в сочетании с признаками системного воспаления. Постановка диагноза может быть затруднена, если приступы возникают крайне редко (раз в несколько лет) или имеют персистирующий характер. Отягощенный семейный анамнез присутствует не всегда, но играет ключевую роль при его наличии.

Диагноз синдрома периодической лихорадки устанавливается методом исключения инфекционных, аллергических, онкогематологических, иммунодефицитных и аутоиммунных заболеваний.

У детей дифференциальная диагностика между моногенными периодическими лихорадками и значительно более частым PFAPA-синдромом представляет сложность из-за схожести симптоматики. Диагностическая шкала Гаслини (Gaslini score) помогает выявить пациентов с высокой вероятностью генетической мутации и определить очередность секвенирования генов.

Ряд нозологий можно диагностировать с помощью биохимических маркеров или провокационных тестов. Например, для HIDS типичен стабильно высокий уровень IgD в сыворотке крови. Развитие приступа спустя несколько часов после генерализованного воздействия холода при FCAS служит примером провокационной пробы.

Генетическое тестирование при обнаружении патогенных мутаций дает однозначный ответ, однако известны еще не все мутации, а ряд тестов труднодоступен. Отрицательный результат генетического анализа не исключает диагноз, и в таких ситуациях диагноз устанавливается на основании клинических критериев. Молекулярно-генетическое исследование генов MEFV, TNFRSF1A и MVK выявляет мутации примерно у 20% пациентов с характерными клиническими симптомами.

Быстрый и полный терапевтический ответ на пробное лечение (диагностика ex juvantibus) также подтверждает диагноз. Так, семейная средиземноморская лихорадка (FMF) более чем в 90% случаев купируется приемом колхицина. Блокада интерлейкина-1 генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП) приводит к исчезновению симптомов в течение первых часов после инъекции при некоторых специфических синдромах (CAPS, TRAPS).

Лечение наследственных синдромов периодической лихорадки

Купирование острых приступов обычно включает постельный режим, нестероидные противовоспалительные препараты, анальгетики и, в некоторых случаях, системные глюкокортикостероиды. Лихорадка при данных синдромах, как правило, рефрактерна к ацетилсалициловой кислоте и парацетамолу.

Устранение известных триггеров позволяет снизить частоту атак. Пациенты с семейным холодовым аутовоспалительным синдромом (FCAS) нередко вынуждены менять место жительства на регионы с мягким климатом, избегая температурных перепадов.

Для предотвращения фебрильных эпизодов, нормализации качества жизни и профилактики инвалидизирующих и фатальных осложнений при многих формах показана непрерывная базисная терапия. Помимо колхицина при семейной средиземноморской лихорадке, стандартом лечения большинства наследственных синдромов являются биологические препараты — блокаторы ИЛ-1 (например, анакинра, канакинумаб), вводимые подкожно. Терапия должна инициироваться как можно раньше для предотвращения опасных для жизни осложнений (включая амилоидоз внутренних органов).

Литература

  • De Sanctis S, Nozzi M, Del Torto M, Scardapane A, Gaspari S, de Michele G, Breda L, Chiarelli F. Autoinflammatory syndromes: diagnosis and management. Italian Journal of Pediatrics 2010; 36: 57. Journal
  • Gattorno M, Caorsi R, Meini A, Cattalini M, Federici S, Zulian F, Cortis E, et al. Differentiating PFAPA syndrome from monogenic periodic fevers. Pediatrics 2009; 124: e721–e728. DOI: 10.1542/peds.2009-0088. Journal
  • Gattorno M, Sormani MP, D'Osualdo A, Pelagatti MA, Caroli F, Federici S, et al. A diagnostic score for molecular analysis of hereditary autoinflammatory syndromes with periodic fever in children. Arthritis Rheum 2008; 58: 1823–32. PubMed
  • Goldbach-Mansky R, Kastner DL. Autoinflammation: The prominent role of IL-1 in monogenic autoinflammatory diseases and implications for common illnesses. J Allergy Clin Immunol 2009; 124: 1141–9. PubMed
  • Goldfinger S. The inherited autoinflammatory syndrome: A decade of discovery. Trans Am Clin Climatol Assoc 2009; 120: 413–8. PubMed Central
  • Kanazawa N, Furukawa F. Autoinflammatory syndromes with a dermatological perspective. J Dermatol 2007; 34: 601–18. PubMed

Материалы DermNet

Дополнительные ресурсы

Книги по дерматологии