Семейная средиземноморская лихорадка (Периодическая болезнь)

Что такое семейная средиземноморская лихорадка?

Семейная средиземноморская лихорадка (периодическая болезнь) — это наследственный аутовоспалительный синдром, характеризующийся рецидивирующими кратковременными эпизодами высокой лихорадки в сочетании с болями в животе, воспалением суставов, серозных оболочек других локализаций и кожной сыпью. При отсутствии лечения часто развивается системный амилоидоз, способный привести к летальному исходу. Семейная средиземноморская лихорадка — наиболее распространенный среди всех синдромов периодической лихорадки.

При семейной средиземноморской лихорадке 2-го типа амилоидоз является первичным клиническим проявлением при отсутствии в анамнезе типичных лихорадочных приступов.

Кто заболевает семейной средиземноморской лихорадкой и почему?

Семейная средиземноморская лихорадка преимущественно поражает определенные этнические группы, происходящие из бассейна Восточного Средиземноморья. К ним относятся:

арабы;
армяне;
итальянцы (мягкая форма течения);
евреи;
турки.

В данных популяциях распространенность составляет от 1 на 25 до 1 на 2000 человек. Для сравнения: среди жителей Западной Европы распространенность составляет 2,5 случая на 100 000 человек (1 на 40 000). Частота гетерозиготного носительства в эндемичных группах может достигать 1:3. Если ранее считалось, что заболевание поражает исключительно евреев-сефардов, то в последнее время доказано, что евреи-ашкенази также страдают этим синдромом, но в более мягкой форме. У двух третей пациентов первые симптомы манифестируют в возрасте до 5 лет, а у 90% — до 20 лет.

Семейная средиземноморская лихорадка чаще всего наследуется по аутосомно-рецессивному типу: оба родителя должны быть носителями мутантного гена, а вероятность рождения больного ребенка составляет 25% (MIM 249100). Реже встречается аутосомно-доминантная форма заболевания (MIM 134610).

Молекулярная биология и генетика

Семейная средиземноморская лихорадка обычно вызвана мутациями в гене средиземноморской лихорадки (MEFV), кодирующем белок пирин и расположенном на коротком плече хромосомы 16 (16p13.3). Мутации в гене MEFV выявляются у 80% пациентов с типичной клинической картиной. Описано более 100 патогенных мутаций, ассоциированных с данным заболеванием. Наиболее распространенная мутация, M694V, связана с тяжелым течением заболевания и высоким риском развития вторичного амилоидоза. К другим распространенным мутациям относятся M680I и V726A. Около 20% евреев-ашкенази являются носителями мутации E148Q гена MEFV.

Ген MEFV кодирует белок пирин (также известный как маренострин), который преимущественно экспрессируется клетками миелоидного ряда, в частности нейтрофилами и эозинофилами. В норме пирин подавляет воспаление за счет снижения синтеза провоспалительных цитокинов, стимуляции противовоспалительных молекул и ингибирования продукции интерлейкина-1-бета (ИЛ-1β) инфламмасомами. Дефект или отсутствие функционального пирина приводит к неконтролируемой активации воспалительного каскада.

Факторы окружающей среды также способны влиять на фенотипические проявления заболевания. Например, у армян с периодической болезнью, проживающих в Армении, частота амилоидоза составляет 25–48%, тогда как у этнических армян, проживающих в США, случаи развития амилоидоза практически не регистрируются (0%).

Каковы клинические проявления семейной средиземноморской лихорадки?

К наиболее типичным клиническим признакам заболевания относятся:

фебрильные приступы продолжительностью от 1 до 3 дней;
выраженный болевой синдром в животе, грудной клетке и/или суставах;
рожеподобные очаги эритемы на коже голеней.

Дебют заболевания практически всегда приходится на возраст до 30 лет. У детей младше 2 лет приступы нередко проявляются исключительно изолированной лихорадкой, трансформируясь в классические развернутые пароксизмы к 5 годам.

Характеристики рецидивирующих острых эпизодов семейной средиземноморской лихорадки представлены в таблице ниже.

Симптом	Характеристики
Лихорадка	Высокая, с гектическими подъемами Длится от 1 до 3 дней
Боль в животе	Встречается у 95% пациентов Обусловлена асептическим воспалением брюшины (перитонит) Интенсивная, сопровождается доскообразным напряжением мышц передней брюшной стенки и положительными симптомами раздражения брюшины Может сопровождаться запором или диареей Часто имитирует клинику острого аппендицита («острый живот»)
Боль в грудной клетке	Встречается у 33–50% пациентов Обусловлена асептическим плевритом Сопровождается одышкой и поверхностным щадящим дыханием Реже связана с воспалением перикарда (перикардит, около 1%)
Боль и отек суставов (артралгия, артрит)	Встречаются у 75% пациентов Обусловлены нейтрофильным синовитом Артралгии возникают часто; артрит более характерен для пациентов детского возраста Выделяют три варианта суставного синдрома: Асимметричный недеструктивный артрит с поражением 1–2 крупных суставов (преимущественно голеностопных, коленных или лучезапястных) Хронический деструктивный артрит Мигрирующий полиартрит
Кожные высыпания	Отмечаются у 40% пациентов Различные морфологические формы (см. ниже)
Боль в мошонке (орхит)	Встречается у 5% пациентов Преимущественно у мальчиков младшего возраста
Увеличение селезенки (спленомегалия)	Особенно характерно для детей
Мышечные боли (миалгия)	Чаще всего боли в мышцах голеней, провоцируемые физической нагрузкой Редко наблюдаются боли и слабость, длящиеся неделями и лишающие способности ходить («затяжная фебрильная миалгия»)
Неврологические симптомы	Развиваются у 10–15% пациентов Обусловлены асептическим менингитом Головная боль (в одной из серий наблюдений зарегистрирована у 45% больных во время лихорадочного приступа) Абдоминальная эпилепсия Фебрильные судороги
Амилоидоз	Главное и наиболее грозное осложнение семейной средиземноморской лихорадки Может приводить к терминальной почечной или печеночной недостаточности и смерти Способен индуцировать развитие периферической полинейропатии

Каковы дерматологические проявления заболевания?

Кожные проявления семейной средиземноморской лихорадки
Рожеподобные очаги поражения	Наиболее специфический кожный признак заболевания Встречаются у 15–20% детей Представляют собой четко отграниченные, горячие на ощупь, гиперемированные и резко болезненные эритематозные бляшки Обычно локализуются на передней поверхности голеней между голеностопным и коленным суставами, но наиболее патогномоничны для тыла стопы и зоны медиальных лодыжек Размер очагов может достигать 15 см в диаметре Часто ассоциированы с суставным синдромом Могут быть как односторонними, так и симметричными
Пурпура Шёнлейна — Геноха (IgA-васкулит)	Диагностируется у 5% детей с периодической болезнью
Неспецифическая пурпура	Отмечается у 5% детей Локализуется на коже лица, туловища и конечностей Частая клиническая находка в детском возрасте
Узелковый полиартериит	Встречается редко Склонен развиваться в молодом возрасте Ассоциирован с образованием околопочечных гематом
Ангиоотек	Описаны единичные случаи
Пальмарная эритема	Встречается крайне редко
Синдром Рейно	Описаны редкие случаи

Что провоцирует приступы?

Частота пароксизмов вариабельна: от еженедельных атак до эпизодов с интервалом в несколько лет. Триггерами обострения могут выступать:

интенсивные физические нагрузки;
инфекционные заболевания;
менструация;
психоэмоциональный стресс.

Острые приступы купируются самостоятельно. В межприступный период самочувствие пациентов полностью восстанавливается.

Как диагностируется семейная средиземноморская лихорадка?

Диагноз семейной средиземноморской лихорадки устанавливается на основании критериев Тель-Хашомер (Tel-Hashomer):

Диагноз считается определенным при наличии 2 больших критериев или 1 большого + 2 малых критериев.
Диагноз считается вероятным при наличии 1 большого и 1 малого критерия.

Большие критерии

Рецидивирующие лихорадочные эпизоды, сопровождающиеся перитонитом, плевритом или синовитом.
Амилоидоз типа AA при отсутствии другого предшествующего хронического фонового заболевания.
Выраженный положительный клинический ответ на регулярный прием колхицина.

Малые критерии

Рецидивирующие эпизоды лихорадки.
Рожеподобная эритема.
Семейный анамнез: подтвержденная семейная средиземноморская лихорадка у родственников первой степени родства.

Лабораторно-инструментальные исследования

В анализах крови во время приступа регистрируются маркеры системного воспаления:

нейтрофильный лейкоцитоз, повышение скорости оседания эритроцитов (СОЭ), фибриногена, C-реактивного белка (СРБ);
повышение уровня сывороточного IgD выявляется у 10% больных.

При рентгенографии органов брюшной полости во время абдоминальной атаки часто визуализируются множественные уровни жидкости (чаши Клойбера), создающие ложную картину хирургической непроходимости («острого живота»).

Биопсия кожи из очага рожеподобной эритемы выявляет массивную воспалительную инфильтрацию дермы полиморфноядерными нейтрофилами. В биоптатах элементов, напоминающих пурпуру Шёнлейна — Геноха или узелковый полиартериит, определяется лейкоцитокластический васкулит.

При обследовании пациентов с выраженными миалгиями уровни мышечных ферментов, данные электромиографии (ЭМГ) и результаты биопсии мышц обычно остаются в пределах нормы.

Амилоидоз клинически чаще всего дебютирует изолированной протеинурией без сопутствующей эритроцитурии или артериальной гипертензии на ранних этапах.

Молекулярно-генетическое тестирование выполняется в специализированных лабораториях путем таргетного анализа частых мутаций либо полного секвенирования ключевых экзонов гена MEFV (прежде всего экзона 10). Идентификация мутаций у пациента позволяет провести анализ на гетерозиготное носительство у родителей, обследовать родственников первой линии (даже при отсутствии жалоб) и выполнить пренатальную диагностику. Раннее выявление генетически пораженных, но бессимптомных лиц крайне важно, так как позволяет вовремя начать превентивную терапию для предотвращения фатального амилоидоза.

Каково лечение семейной средиземноморской лихорадки?

Колхицин, принимаемый внутрь ежедневно на протяжении всей жизни, является препаратом первого выбора и «золотым стандартом» лечения периодической болезни. Его цели:

снижение частоты обострений;
уменьшение тяжести и продолжительности атак;
профилактика вторичного системного AA-амилоидоза.

Колхицин потенциально токсичен, поэтому превышение назначенной врачом терапевтической дозы недопустимо.

Дозу колхицина подбирают титрацией ступенчато, вплоть до максимальной суточной дозы 2,5 мг/сут. Дозировка корректируется в зависимости от частоты и тяжести пароксизмов. Прием колхицина приводит к существенному улучшению состояния у 90–95% пациентов, а у 75% достигается стойкая и практически полная клиническая ремиссия. Точный молекулярный механизм его подавляющего действия при этом синдроме до конца не расшифрован.

Другие методы лечения

Купирование острого болевого приступа проводится нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) и анальгетиками.

Затяжная фебрильная миалгия эффективно купируется назначением курса системных глюкокортикостероидов.

Самой частой причиной неэффективности колхицина является несоблюдение режима приема (низкая комплаентность) из-за диспепсических явлений со стороны ЖКТ. Однако 5–10% больных исходно резистентны к колхицину, что может быть обусловлено полиморфизмом гена ABCB1, нарушающим захват препарата мононуклеарными клетками.

В случае резистентности или непереносимости колхицина для контроля приступов и предупреждения амилоидоза рассматривается назначение талидомида и генно-инженерных биологических препаратов: антагониста рецепторов ИЛ-1 анакинры (ежедневные подкожные инъекции) или ингибиторов ФНО-альфа (этанерцепт). С целью прерывания начавшейся атаки и облегчения симптомов в литературе описано применение однократной дозы метилпреднизолона или анакинры в самом дебюте приступа.