Что такое врожденный иммунный ответ?

Врожденный иммунный ответ — это звенья иммунной системы, которые начинают функционировать незамедлительно при контакте с патогеном. Он включает в себя:

  • Физические барьеры, такие как плотные межклеточные контакты эпителия и мукоцилиарный слой, покрывающий эпителиальные клетки дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта и мочеполовой системы;
  • Лейкоциты, выявляющие и элиминирующие чужеродные агенты неспецифическим путем;
  • Мембранные рецепторы и внутриклеточные белковые комплексы, такие как инфламмасомы, которые связывают антигены патогенов и запускают сигнальный каскад для их нейтрализации [1].

Что такое инфламмасома?

Инфламмасома — это многобелковый внутриклеточный комплекс врожденной иммунной системы. Она распознает патогенные или повреждающие стимулы и запускает сигнальный каскад, направленный на их ликвидацию.

Выделяют следующие основные типы инфламмасом [2]:

  • Инфламмасома NLRP3 (NOD-подобный рецептор, содержащий пириновый домен 3);
  • Инфламмасома AIM2 (отсутствующая при меланоме 2);
  • Инфламмасома NLRC4;
  • Пириновая инфламмасома (pyrin).

Инфламмасома состоит из [3]:

  • Паттерн-распознающего рецептора (PRR);
  • Адаптерного белка ASC (апоптоз-ассоциированный speck-подобный белок, содержащий домен рекрутирования каспазы);
  • Фермента каспазы-1 (прокаспазы-1).

Инфламмасомы регулируют иммунный ответ на экзогенные раздражители (например, бактерии) и эндогенные триггеры (например, неопластические процессы) путем секреции провоспалительных цитокинов, преимущественно интерлейкина-1β (ИЛ-1β) и интерлейкина-18 (ИЛ-18), а также стимулируют миграцию и рекрутирование нейтрофилов [4].

Кроме того, инфламмасомы играют важнейшую роль в развитии острых и хронических воспалительных заболеваний [4].

Что такое воспалительные заболевания кожи?

Воспалительные заболевания кожи характеризуются активацией механизмов врожденного и адаптивного иммунитета с гиперпродукцией провоспалительных цитокинов [4]. Их подразделяют на аутоиммунные заболевания и аутовоспалительные синдромы или болезни.

Аутоиммунные воспалительные дерматозы, такие как витилиго и красная волчанка, сопровождаются аберрантным иммунным ответом на собственные антигены, контролируются B- и T-лимфоцитами и протекают с выработкой аутоантител.

Аутовоспалительные заболевания кожи, включая синдромы периодической лихорадки и нейтрофильные дерматозы, опосредованы гиперактивацией клеток врожденного иммунитета (макрофагов, нейтрофилов, тучных клеток и естественных киллеров [NK-клеток]), что приводит к тканевому повреждению при отсутствии аутоантигенов и аутоантител.

Некоторые дерматозы, например псориаз, сочетают в себе как аутоиммунные, так и аутовоспалительные звенья патогенеза [4].

Роль инфламмасом в механизмах хронических воспалительных заболеваний кожи наглядно иллюстрируют аллергический контактный дерматит и псориаз.

Аллергический контактный дерматит

Хронический бляшечный псориаз

Острый нейтрофильный дерматоз

Инфламмасомы при аллергическом контактном дерматите

Аллергический контактный дерматит проявляется эритематозными зудящими высыпаниями и развивается по механизму реакции гиперчувствительности замедленного типа на воздействие низкомолекулярных гаптенов [5].

В экспериментальных моделях контактного дерматита, индуцированного 2,4-динитрофторбензолом (ДНФБ), было показано, что сенсибилизация адаптивного иммунитета напрямую зависит от исходной активации врожденного иммунного ответа [5].

Свидетельства роли инфламмасом в выработке цитокинов семейства ИЛ-1 при контактном дерматите включают следующие данные:

  • Ключевые структурные компоненты инфламмасом экспрессируются в кератиноцитах [6];
  • Воздействие ДНФБ на экспериментальных моделях приводит к выбросу активного ИЛ-1β [6];
  • Антагонисты рецептора ИЛ-1 (IL-1RA) оказывают выраженный терапевтический эффект при контактном дерматите [4].

Инфламмасомы при псориазе

Псориаз — распространенный хронический дерматоз, клинически проявляющийся четко отграниченными эритематозными бляшками, покрытыми серебристо-белыми чешуйками.

Патогенез псориаза сложен: он включает тесное взаимодействие нейтрофилов и факторов врожденного иммунитета [7].

  • Клетки врожденного иммунитета стимулируют дифференцировку T-хелперов 1-го (Th1) и 17-го (Th17) типов, которые индуцируют продукцию каскада воспалительных цитокинов, включая ИЛ-1β и ИЛ-18 [8,9];
  • Экспрессия и процессинг ИЛ-1β и ИЛ-18 в кератиноцитах активируются через каспазу-1 и инфламмасому AIM2 [8,10];
  • Эти провоспалительные цитокины способствуют дополнительному рекрутированию иммунокомпетентных клеток, пролиферации кератиноцитов и персистенции воспалительного процесса в эпидермисе и дерме [8].

Антагонисты белков семейства интерлейкина-1 активно изучаются в качестве перспективных таргетных средств терапии псориаза [2].

Что такое аутовоспалительные заболевания?

Аутовоспалительные синдромы и болезни характеризуются повторными эпизодами системного или органоспецифического воспаления, вызванного неконтролируемой гиперактивацией врожденного иммунитета. В их патогенезе отсутствуют специфические клоны аутореактивных T-лимфоцитов и аутоантитела.

Диагноз аутовоспалительного заболевания устанавливается методом исключения инфекционных, онкологических и классических аллергических патологий.

К аутовоспалительным состояниям относятся наследственные синдромы периодической лихорадки, прочие моногенные аутовоспалительные синдромы, полигенные и ненаследственные формы (такие как генерализованный пустулезный псориаз), а также нейтрофильные дерматозы.

Инфламмасомы при аутовоспалительных заболеваниях кожи

При аутовоспалительных дерматозах инфламмасомы усиливают сигнальные пути различных цитокинов (в первую очередь ИЛ-1), что запускает каскад нейтрофил-опосредованного воспаления. ИЛ-1β оказывает антиапоптотическое действие на нейтрофилы, значительно продлевая время их жизни в тканях.

  • Сборка инфламмасомы начинается с детекции патогенных или повреждающих стимулов рецепторами PRR, которые взаимодействуют с белком ASC и активируют каспазу-1 [5];
  • Каспаза-1 осуществляет протеолитическое расщепление предшественников до активных форм ИЛ-1β и ИЛ-18, усиливая воспалительный ответ [5];
  • Провоспалительные цитокины вызывают миграцию и массивную инфильтрацию кожи и висцеральных органов нейтрофилами, что приводит к кожным проявлениям (пустулы, язвы, эритематозные бляшки) и системным симптомам (субфебрилитет, фебрильная лихорадка, недомогание).

Список литературы

  1. Chaplin DD. Overview of the immune response. J Allergy Clin Immunol. 2010 Feb;125(2 Suppl 2):S3-23. doi: 10.1016/j.jaci.2009.12.980. Review. PubMed PMID:20176265; PubMed Central PMCID: PMC2923430.
  2. Fenini G, Contassot E, French LE. Potential of IL-1, IL-18 and Inflammasome Inhibition for the Treatment of Inflammatory Skin Diseases. Front Pharmacol. 2017 May 22;8:278. doi: 10.3389/fphar.2017.00278. eCollection 2017. Review. PubMed PMID: 28588486; PubMed Central PMCID: PMC5438978
  3. Dunn JH, Ellis LZ, Fujita M. Inflammasomes as molecular mediators of inflammation and cancer: potential role in melanoma. Cancer Lett. 2012 Jan 1;314(1):24-33. doi: 10.1016/j.canlet.2011.10.001. Epub 2011 Oct 12. Review. PubMed PMID: 22050907.
  4. Sá DC, Festa C Neto. Inflammasomes and dermatology. An Bras Dermatol. 2016 Sep-Oct;91(5):566-578. doi: 10.1590/abd1806-4841.20165577. Review. PubMed PMID:27828627; PubMed Central PMCID: PMC5087212.
  5. Li X, Zhong F. Nickel induces interleukin-1β secretion via the NLRP3-ASC-caspase-1 pathway. Inflammation. 2014 Apr;37(2):457-66. doi: 10.1007/s10753-013-9759-z. PubMed PMID: 24158569.
  6. Watanabe H, Gaide O, Pétrilli V, et al. Activation of the IL-1beta-processing inflammasome is involved in contact hypersensitivity. J Invest Dermatol. 2007 Aug;127(8):1956-63. Epub 2007 Apr 12. PubMed PMID: 17429439.
  7. Carlström M, Ekman AK, Petersson S, et al. Genetic support for the role of the NLRP3 inflammasome in psoriasis susceptibility. Exp Dermatol. 2012 Dec;21(12):932-7. doi: 10.1111/exd.12049. PubMed PMID: 23171454.
  8. Sweeney CM, Tobin AM, Kirby B. Innate immunity in the pathogenesis of psoriasis. Arch Dermatol Res. 2011 Dec;303(10):691-705. doi:10.1007/s00403-011-1169-1. Epub 2011 Aug 24. Review. PubMed PMID: 21863252.
  9. Johansen C, Moeller K, Kragballe K, Iversen L. The activity of caspase-1 is increased in lesional psoriatic epidermis. J Invest Dermatol. 2007 Dec;127(12):2857-64. doi: 10.1038/sj.jid.5700922. Epub 2007 Jun 28. PMID: 17597823. PubMed PMID: 17597823.
  10. Dombrowski Y, Peric M, Koglin S, et al. Cytosolic DNA triggers inflammasome activation in keratinocytes in psoriatic lesions. Sci Transl Med. 2011 May 11;3(82):82ra38. doi: 10.1126/scitranslmed.3002001. PubMed PMID: 21562230; PubMed Central PMCID: PMC3235683.

Материалы DermNet

 

Книги по дерматологии