Что такое синдром гипериммуноглобулинемии D с периодической лихорадкой?

Синдром гипериммуноглобулинемии D с периодической лихорадкой (MIM 260920) чаще называют гипер-IgD-синдромом или HIDS (от англ. Hyper-IgD syndrome). Это редкий наследственный аутовоспалительный синдром, который проявляется рецидивирующими эпизодами лихорадки, кожной сыпью, абдоминальной болью, головными болями и увеличением лимфатических узлов, манифестирующими в младенческом возрасте.

Мевалоновая ацидурия представляет собой тяжелый вариант течения HIDS.

Кто заболевает HIDS и почему?

HIDS преимущественно регистрируется в популяциях двух регионов Северной Европы: в Нидерландах (более 50% всех описанных случаев) и на севере Франции. Тем не менее зарегистрировано около 200 случаев заболевания среди представителей различных этнических групп по всему миру.

Как правило, симптомы HIDS возникают в возрасте до 1 года, при этом медиана возраста дебюта составляет 6 месяцев. Однако своевременная диагностика представляет значительные трудности и нередко занимает многие годы.

HIDS наследуется по аутосомно-рецессивному типу: для развития заболевания ребенок должен унаследовать две копии дефектного гена — по одной от каждого из клинически здоровых родителей-носителей.

Молекулярная биология и генетика

Ген MVK, ассоциированный с HIDS, локализован на 12-й хромосоме (12q24) и кодирует фермент мевалонаткиназу. Мутации в этом гене выявляются у 75% пациентов с типичной клинической картиной. Наиболее частой мутацией является замена V377I. При HIDS генные мутации приводят к снижению ферментативной активности приблизительно до 5–10% от нормы. Мевалоновая ацидурия — это значительно более тяжелая и часто летальная форма данного дефицита, при которой активность фермента практически не определяется (см. ниже).

Фермент мевалонаткиназа участвует в изопреноидном пути биосинтеза холестерина. Ферментативная недостаточность приводит к накоплению мевалоновой кислоты и гиперпродукции интерлейкина-1 (ИЛ-1).

Клинические проявления HIDS

Острые фебрильные приступы при HIDS манифестируют в грудном возрасте. Ключевые клинические признаки включают:

  • Лихорадку
  • Фиксированную (немигрирующую) макулопапулезную кожную сыпь
  • Головную боль
  • Болезненное увеличение шейных лимфатических узлов
  • Абдоминальный болевой синдром и суставные боли

Приступы продолжаются до одной недели, что превышает длительность атак при семейной средиземноморской лихорадке. Рецидивы могут повторяться каждые 1–2 месяца.

Характеристика рецидивирующих острых приступов HIDS представлена в таблице ниже.

Симптом

Клинические особенности

Лихорадка
  • Подъем температуры тела выше 40 °C
  • Продромальный озноб и выраженное общее недомогание

Кожная сыпь
  • Наблюдается у 80% пациентов
  • Разнообразные морфологические формы (см. ниже)

Головная боль
  • Неспецифического характера

Увеличение шейных лимфатических узлов
  • Характерный диагностический признак
  • Двустороннее поражение
  • Болезненность при пальпации

Боль в животе
  • Выраженная интенсивность
  • Диарея и рвота
  • Признаки раздражения брюшины (перитонизм/перитонит)

Боль в суставах
  • Артралгии (болевой синдром) или артрит (отечность, воспаление)
  • Наиболее часто встречается у детей младшего возраста
  • Поражение крупных суставов
  • Симметричный, полиартикулярный, недеструктивный характер
  • Симптомы возникают синхронно с болью в животе и регрессируют медленно

Увеличение печени и селезенки (гепатоспленомегалия)
  • Выявляется у 50% детей

Тендинит

Кожные проявления HIDS

Кожные высыпания поражают до 80% пациентов. При данном синдроме описан широкий спектр экзантем, которые медленно регрессируют после купирования фебрильного приступа.

Наиболее часто сыпь при HIDS представлена следующими элементами:

  • Мелкие плоские пятна (макулы)
  • Возвышающиеся элементы (мелкие папулы или более крупные узлы)
  • Корьеподобная (морбиллиформная) сыпь
  • Уртикарная (напоминающая крапивницу) сыпь

К менее частым и редким кожным проявлениям относятся:

Афтозные язвы слизистой оболочки полости рта и/или вульвы/влагалища развиваются у 50% пациентов.

Что провоцирует приступы?

Острые эпизоды могут быть индуцированы следующими триггерами:

  • Вакцинация — более половины пациентов отмечают хотя бы один эпизод обострения в детстве после проведения прививки
  • Инфекционные заболевания
  • Физический и психоэмоциональный стресс
  • Травмы, включая хирургические вмешательства

Каков прогноз для пациентов?

С возрастом отмечается тенденция к облегчению клинического течения: к зрелому возрасту приступы становятся менее частыми и менее интенсивными. В межприступный период состояние здоровья пациентов полностью нормализуется.

У небольшой подгруппы пациентов во взрослом возрасте развиваются неврологические нарушения, аналогичные таковым при мевалоновой ацидурии (см. ниже).

В отличие от семейной средиземноморской лихорадки, вторичный амилоидоз при HIDS формируется редко — менее чем у 3% больных.

Продолжительность жизни в типичных случаях нормальная, однако она может снижаться при развитии почечной недостаточности вследствие амилоидоза или тяжелых инфекционных осложнений.

Как диагностируется HIDS?

Характерные повторные острые фебрильные атаки при отсутствии явной инфекционной или аутоиммунной причины диктуют необходимость углубленного обследования.

Клинические критерии

Помимо типичной картины описанных выше фебрильных атак, клинические диагностические критерии включают:

  • Дебют заболевания в возрасте до 5 лет
  • Длительность эпизодов менее 14 дней

При отсутствии данных признаков мутации в гене MVK маловероятны.

Уровень IgD

Повышение уровня IgD в сыворотке крови наблюдается у большинства, но не у всех пациентов, особенно у детей младше 3 лет. Титр остается повышенным как во время приступа, так и в межприступный интервал. Повышение уровня IgD может также встречаться при других синдромах периодической лихорадки, таких как семейная средиземноморская лихорадка и TRAPS-синдром, а также при ряде хронических воспалительных заболеваний, поэтому этот показатель следует интерпретировать с осторожностью.

Другие информативные исследования

Анализ органических кислот мочи, выполненный во время острого приступа, обычно выявляет повышенную экскрецию мевалоновой кислоты.

Во время приступа в лабораторных анализах отмечаются лейкоцитоз, повышение скорости оседания эритроцитов (СОЭ), С-реактивного белка (СРБ) и сывороточного амилоида А (SAA). Также может определяться повышенный уровень сывороточного IgA.

Радиометрический анализ позволяет подтвердить сниженную активность мевалонаткиназы в лейкоцитах или культуре фибробластов.

Биопсия кожи может демонстрировать признаки слабовыраженного васкулита, который может распространяться в глубокие слои дермы и гиподерму. Патоморфологическая картина может напоминать синдром Свита или целлюлит (флегмону).

ДНК-диагностика

Генетический анализ с выявлением двух патогенных мутаций в гене MVK является «золотым стандартом» верификации диагноза HIDS. В большинстве случаев выявляется компаунд-гетерозиготное состояние (две разные мутации на аллельных генах).

Лечение HIDS

При HIDS апробировано множество методов фармакотерапии, однако ни один из них не продемонстрировал стабильного универсального эффекта:

Мевалоновая ацидурия

Мевалоновая ацидурия (MIM 610377) связана с мутацией того же гена и дефицитом того же фермента, что и HIDS, однако в этом случае недостаточность фермента является практически тотальной. Данное состояние также называют дефицитом мевалонаткиназы тяжелой степени. Идентифицированные мутации обычно локализуются на одном из концов фермента. Неврологические нарушения при мевалоновой ацидурии возникают преимущественно из-за глубокого дефицита холестерина, критически необходимого для развития головного мозга и проводящей нервной системы.

У пациентов с мевалоновой ацидурией наблюдаются те же фебрильные эпизоды, что и при HIDS, но в дополнение развивается глубокая задержка психомоторного развития, дистрофия сетчатки (зрительные дефекты), катаракта, умеренные лицевые дизморфии и гепатоспленомегалия. У пациентов с менее тяжелым течением отмечаются умственная отсталость, задержка физического развития, прогрессирующая мозжечковая атаксия (шаткость походки) и анемия. В детском и подростковом возрасте манифестируют офтальмологические осложнения, включая катаракту и увеит. Возможно развитие миопатии (мышечной слабости). При тяжелых формах мевалоновая ацидурия нередко заканчивается летальным исходом в младенческом или раннем детском возрасте.

В моче постоянно определяются экстремально высокие концентрации мевалоновой кислоты.

Семьям с больным ребенком показано медико-генетическое консультирование; при последующих беременностях рекомендуется проведение пренатальной диагностики.