Что такое эпидермолитический ихтиоз?

Эпидермолитический ихтиоз — одна из пяти основных форм ихтиоза, наряду с ламеллярным ихтиозом, вульгарным ихтиозом, врожденной небуллезной ихтиозиформной эритродермией и Х-сцепленным ихтиозом.

Как правило, заболевание проявляется уже при рождении эритродермией, выраженной ранимостью кожи и образованием пузырей [1–3].

Ранее эпидермолитический ихтиоз был известен под названиями «эпидермолитический гиперкератоз» и «буллезная врожденная ихтиозиформная эритродермия Брока».

Эпидермолитический ихтиоз у новорожденного

Эрозированные участки кожи спины на фоне эритродермии у новорожденного с буллезной ихтиозиформной эритродермией (KI-patient1)

Эрозированные участки кожи нижних конечностей и живота на фоне эритродермии у новорожденного с буллезной ихтиозиформной эритродермией (KI-patient1)

Эрозированные участки кожи живота и нижних конечностей на фоне эритродермии у новорожденного с буллезной ихтиозиформной эритродермией (KI-patient1)

Каковы причины эпидермолитического ихтиоза?

Эпидермолитический ихтиоз вызывается миссенс-мутациями (заменой одного нуклеотида) в генах кератина 1 (KRT1) [4,5] и кератина 10 (KRT10) [5–7].

  • Мутации в гене KRT1 ассоциированы с тяжелой ладонно-подошвенной кератодермией.
  • При мутациях в гене KRT10 поражение ладоней и подошв, как правило, отсутствует [8,9].
  • Эпидермолитическая ладонно-подошвенная кератодермия, ограниченная только областью ладоней и подошв, связана с мутациями в гене KRT9 [8,9].

Кератиновые тонофиламенты состоят из кератина 1 (K1) и кератина 10 (K10) и служат прочным структурным каркасом дифференцированных плоских кератиноцитов в верхних слоях эпидермиса [10–12].

Мутации в KRT1 и KRT10 приводят к нарушению сборки и снижению механической стабильности тонофиламентов K1/K10, а также к гиперкератозу вследствие нарушения физиологической десквамации эпителия [13,14].

Кто входит в группу риска?

Эпидермолитический ихтиоз — редкое заболевание, поражающее 1 из 100 000–300 000 новорожденных с одинаковой частотой среди мальчиков и девочек [1–3].

  • В 50% случаев регистрируются спонтанные мутации de novo [1,2].
  • Заболевание может наследоваться по аутосомно-доминантному типу с полной пенетрантностью.
  • Аутосомно-рецессивный эпидермолитический ихтиоз, обусловленный инактивирующими мутациями в KRT10 со сдвигом рамки считывания, описан в трех кровнородственных семьях [15–18].

Эпидермолитический ихтиоз — единственное кератиновое заболевание, связанное с генетическим мозаицизмом: у потомства пациентов с эпидермолитическими эпидермальными невусами может развиться генерализованный эпидермолитический ихтиоз, если мутация затрагивает половые клетки (гонадальный мозаицизм) [17,19].

Каковы клинические признаки эпидермолитического ихтиоза?

Клиническая картина эпидермолитического ихтиоза включает [1–3]:

  • Генерализованную эритродермию, буллезные элементы и поверхностные эрозии, присутствующие уже при рождении;
  • Десквамацию, эрозии и обнажение дермы даже при минимальном трении или легкой травме;
  • Трансформацию симптомов с возрастом: образование пузырей постепенно сменяется появлением темно-коричневых, серых или белесоватых сухих либо мацерированных чешуек и эритемы;
  • Ладонно-подошвенную кератодермию.

К частым сопутствующим симптомам относятся ангидроз (нарушение потоотделения), кожный зуд, болезненные трещины и ограничение подвижности суставов.

Волосы, ногти и слизистые оболочки, как правило, в патологический процесс не вовлекаются.

Эпидермолитический ихтиоз у ребенка грудного возраста

Тяжелая ладонная кератодермия и обширное шелушение на коже груди у младенца с буллезной ихтиозиформной эритродермией (KI-patient2)

 

 

Каковы осложнения эпидермолитического ихтиоза?

Осложнения эпидермолитического ихтиоза обусловлены выраженным нарушением барьерной функции кожи [2,3]:

  • Дегидратация и водно-электролитные нарушения из-за резкого увеличения трансэпидермальной потери воды;
  • Бактериальная колонизация мацерированных роговых масс, приводящая к появлению неприятного запаха, вторичному инфицированию и риску сепсиса.

Эпидермолитический ихтиоз нередко ассоциирован с атипичными меланоцитарными невусами [18]. Также описаны случаи развития сгибательных контрактур суставов кистей и стоп [20].

Как диагностируется эпидермолитический ихтиоз?

Принимая во внимание фенотипическое сходство различных форм ихтиоза, диагноз эпидермолитического ихтиоза устанавливается на основании совокупности клинических, патоморфологических и лабораторных данных. Окончательным подтверждением служит молекулярно-генетическое тестирование [1–3].

  • Характерен выраженный гиперкератоз с текстурой по типу «гофрированного картона» в области кожных складок или феноменом «булыжной мостовой» на разгибательных поверхностях конечностей.
  • Гистологические признаки заболевания включают выраженный гиперкератоз, вакуольную дистрофию клеток шиповатого и зернистого слоев, крупные неправильной формы кератогиалиновые гранулы, дискератоз и акантолиз (см. Патоморфология эпидермолитического гиперкератоза).
  • Иммуногистохимическое исследование со специфическими антителами к кератинам позволяет определить конкретный вовлеченный тип белка.
  • Секвенирование ДНК дает возможность верифицировать точную локализацию мутации, что важно для прогнозирования тяжести течения и ответа на терапию.
  • Разработаны различные методы пренатальной диагностики, включая биопсию ворсин хориона, амниоцентез, фетоскопию с биопсией кожи плода, скрининг сывороточных маркеров матери, а также современные неинвазивные методики, такие как рамановская спектроскопия и оптическая когерентная томография.

Эпидермолитический ихтиоз у взрослого пациента

Локализованные сухие гиперкератотические бляшки на коже запястий у взрослого с буллезной ихтиозиформной эритродермией (KI-patient3)

Локализованные сухие гиперкератотические бляшки в подколенных ямках у взрослого с буллезной ихтиозиформной эритродермией (KI-patient3)

Локализованные сухие гиперкератотические бляшки на коже локтевых сгибов у взрослого с буллезной ихтиозиформной эритродермией (KI-patient3)

Дифференциальная диагностика

Дифференциальный диагноз эпидермолитического ихтиоза проводится с другими врожденными ихтиозами, пузырными и эрозивными дерматозами, а также синдромальными генодерматозами [2,3].

Другие врожденные ихтиозы

К числу других врожденных ихтиозов для дифференциации относятся:

  • Поверхностный эпидермолитический ихтиоз (ихтиоз Сименса) — мутации в гене кератина KRT2;
  • Ламеллярный ихтиоз — мутации в гене трансглутаминазы-1 TGM1;
  • Вульгарный ихтиоз — мутации в гене филаггрина FLG;
  • Х-сцепленный ихтиоз — мутации в гене стероидной сульфатазы STS;
  • Врожденная небуллезная ихтиозиформная эритродермия — мутации в гене TGM1 и генах липоксигеназ ALOX12B, ALOXE3;
  • Иглистый ихтиоз Курта — Маклина (ichthyosis hystrix) — мутации в гене KRT1;
  • Ихтиоз «с конфетти» — мутации в гене KRT10.

Везикулобуллезные и эрозивные заболевания

В группу буллезных дерматозов со сходной симптоматикой входят:

Синдромальные генодерматозы

Среди синдромальных наследственных заболеваний исключают:

  • Синдром Нетертона — мутация в гене SPINK5, кодирующем ингибитор протеаз LEKTI;
  • Синдром Шегрена — Ларссона — мутация в гене ALDH3A2 (ранее FADH), контролирующем метаболизм жирных кислот;
  • Синдром Конради — Хюнерманна — Х-сцепленные мутации в гене EBP;
  • CHILD-синдром — мутации в гене биосинтеза холестерина NSDHL;
  • KID-синдром (кератит, ихтиоз, глухота) — мутации в гене коннексина-26 GJB2;
  • Трихотиодистрофию — мутации в генах фактора репарации ДНК TFIIH (ERCC2, ERCC3, GTF2H5).

Каково лечение эпидермолитического ихтиоза?

Радикального этиотропного лечения эпидермолитического ихтиоза не существует; терапия носит симптоматический и поддерживающий характер и подбирается индивидуально с учетом возраста, пола пациента, тяжести заболевания и распространенности очагов [2,3]:

  • Увлажнение и липидовосполнение кожи — критически важны для восстановления барьера и предотвращения электролитных нарушений. Применяются эмоленты на основе глицерола, вазелина и других физиологических липидов.
  • Антисептики — использование антибактериальных очищающих средств, растворов хлоргексидина и ванн со слабым раствором гипохлорита натрия снижает уровень бактериальной колонизации и предупреждает инфекции, требующие назначения наружных или системных антибиотиков.
  • Кератолитики — базовое направление терапии для коррекции гиперкератоза. Применяются препараты, содержащие альфа-гидроксикислоты (АНА), мочевину, пропиленгликоль, салициловую кислоту, N-ацетилцистеинамид, лиарозол и кальципотриол.

Системные ретиноиды назначаются для подавления гиперкератинизации и предупреждения суперинфекции в тяжелых случаях; наибольшая эффективность отмечена у пациентов с мутациями в гене KRT10 [21,22]. Однако ретиноиды способны парадоксально повышать ранимость эпидермиса и провоцировать появление новых пузырей, поэтому их применение требует особой осторожности и динамического наблюдения [23].

Каков прогноз при эпидермолитическом ихтиозе?

Прогноз заболевания вариабелен и зависит от степени выраженности симптомов. В неонатальном периоде существует непосредственная угроза жизни от дегидратации, тяжелых инфекций и сепсиса. Пациенты, преодолевшие критический период, на протяжении всей жизни сталкиваются с эпизодами образования пузырей, ранимостью кожи, склонностью к инфекциям, а также с выраженным психологическим стрессом и социальной дезадаптацией [1,2].

Экспериментальные методы генотерапии с использованием сайт-специфического редактирования генома продемонстрировали возможность восстановления стабильности тонофиламентов в первичных кератиноцитах с мутацией KRT10 [24], что открывает обнадеживающие терапевтические перспективы в будущем.