Х-сцепленный рецессивный ихтиоз

Что такое Х-сцепленный рецессивный ихтиоз?

Х-сцепленный рецессивный ихтиоз — это генетическое заболевание, характеризующееся выраженной сухостью кожи (ксерозом). Клинические проявления включают генерализованное шелушение с формированием тонких или ромбовидных, плотно прилегающих чешуек темно-коричневого или светло-серого цвета. Чешуйки обычно наиболее выражены на задней поверхности шеи, верхней части туловища и разгибательных поверхностях конечностей. Заболевание манифестирует при рождении или в течение первых 6 месяцев жизни.

Х-сцепленный рецессивный ихтиоз может ассоциироваться с помутнением роговицы, крипторхизмом (неопущением яичек) и неврологическими нарушениями.

В клинической практике его также называют просто Х-сцепленным ихтиозом.

В чем причина Х-сцепленного рецессивного ихтиоза?

Х-сцепленный рецессивный ихтиоз развивается вследствие мутации гена, кодирующего фермент стероидную сульфатазу (STS). Данный энзим участвует в метаболизме холестеролсульфата в эпидермисе. Дефицит стероидной сульфатазы приводит к накоплению сульфата холестерина в роговом слое кожи, что вызывает нарушение эпидермального барьера и задержку слущивания роговых клеток (корнеоцитов, ретенционный гиперкератоз), обусловливая характерную клиническую картину шелушения.

Ген, кодирующий STS, картирован на дистальном участке короткого плеча Х-хромосомы.

У 90% пациентов с Х-сцепленным ихтиозом выявляется полная делеция этого гена.
Остальные случаи обусловлены частичными делециями или точечными мутациями.
Делеции могут захватывать и соседние гены, приводя к развитию синдрома смежных генов.

По этой причине пациенты с Х-сцепленным ихтиозом должны быть обследованы на предмет сопутствующих микроделеционных синдромов. Протяженные хромосомные делеции могут приводить к развитию:

Синдрома Кальмана;
Умственной отсталости;
Х-сцепленной рецессивной точечной хондродисплазии;
Низкорослости.

Генетика Х-сцепленного ихтиоза*

*Изображение предоставлено Genetics 4 Medics

Кто находится в группе риска?

Заболевание наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу: при наличии у человека нормального аллеля гена STS патология не проявляется фенотипически.

Женщины имеют две половые Х-хромосомы, а мужчины — одну Х и одну Y. Мужчина с Х-сцепленным ихтиозом передает мутантный ген всем своим дочерям с Х-хромосомой. Дочери становятся гетерозиготными носителями: как правило, у них один пораженный ген и один нормальный. В дальнейшем они могут передать патологический ген примерно половине своих дочерей (носительницам) и половине сыновей, у которых клинически разовьется ихтиоз. Таким образом:

Заболевание манифестирует преимущественно у лиц мужского пола.
Женщины, как правило, защищены от развития симптомов наличием второй нормальной Х-хромосомы и являются бессимптомными носителями.

Х-сцепленный рецессивный ихтиоз поражает приблизительно 1 из 6000 мужчин без явной расовой или географической предрасположенности. Описаны единичные случаи заболевания у женщин; предполагается, что в таких ситуациях пациентки унаследовали мутантный ген от обоих родителей.

Каковы клинические проявления Х-сцепленного рецессивного ихтиоза?

Основным признаком Х-сцепленного рецессивного ихтиоза является выраженное диффузное шелушение кожи.

Чешуйки обычно распределяются симметрично.
Поражение более заметно на разгибательных поверхностях конечностей и боковых поверхностях туловища.
Чешуйки могут напоминать рыбью чешую; их характерный коричневый или темно-серый цвет часто придает коже так называемый «вид немытой кожи» (грязный оттенок).
Кожа лица обычно остается интактной, за исключением преаурикулярной зоны (области перед ушными раковинами). Иногда в процесс вовлекаются кожные складки, шея и волосистая часть головы.
Шелушение на волосистой части головы, шее и в преаурикулярной зоне обычно спонтанно регрессирует в детском возрасте.
Ладони и подошвы поражаются крайне редко (ладонно-подошвенный кератодермия отсутствует).
Волосы и ногти остаются интактными.
Типично улучшение состояния кожи в летнее время (во влажном теплом климате) и обострение десквамации в холодный и сухой сезон года.

Х-сцепленный рецессивный ихтиоз

Х-сцепленный ихтиоз

Дефицит стероидной сульфатазы сопровождается и экстракутанными проявлениями:

Вследствие низкой активности плацентарной стероидной сульфатазы у беременных женщин, вынашивающих плод мужского пола с данной патологией, часто наблюдается первичная слабость родовой деятельности и затяжные роды.
Глубокие точечные помутнения стромы роговицы (выявляемые при биомикроскопии на щелевой лампе) могут присутствовать как у больных мужчин, так и у женщин-носительниц, обычно не влияя на остроту зрения.
Крипторхизм (неопущение яичек) регистрируется значительно чаще, чем в общей популяции.
Повышен риск развития злокачественных новообразований яичек (тестикулярного рака), который сохраняется независимо от наличия крипторхизма в анамнезе.
Возможные неврологические расстройства включают эпилепсию, задержку психоречевого развития и когнитивные нарушения, а также снижение обоняния (гипосмию).

Вовлечение прилежащих генов способно расширять клиническую картину заболевания за счет дополнительных мультисистемных признаков.

Как диагностируется Х-сцепленный рецессивный ихтиоз?

Диагноз устанавливается преимущественно на основании анамнеза, семейного анамнеза и характерной клинической картины дерматоза.

Биохимические методы постнатальной диагностики с использованием ткани плаценты, фибробластов кожи или кератиноцитов включают:

Электрофорез белков сыворотки крови;
Определение ферментативной активности стероидной сульфатазы (STS).

Молекулярно-генетическое тестирование включает:

Саузерн-блоттинг;
Флуоресцентную гибридизацию in situ (FISH);
Полимеразную цепную реакцию (ПЦР), мультиплексную амплификацию лигированных зондов (MLPA) или секвенирование (NGS).

Стандартные цитогенетические методы могут не выявлять редкие случаи точечных мутаций гена STS, требуя секвенирования.

Пренатальная диагностика Х-сцепленного ихтиоза возможна на основании:

Снижения концентрации свободного эстриола в сыворотке крови матери и суточной моче во 2–3 триместрах беременности;
Присутствия негидролизованных сульфатированных стероидов в моче матери;
Молекулярно-генетического анализа биоптатов ворсин хориона или клеток амниотической жидкости при отягощенном семейном анамнезе по гену STS.

Биопсия кожи редко используется в диагностике, так как гистопатологические изменения носят неспецифический характер. При микроскопии могут визуализироваться:

Компактный гиперкератоз;
Нормальный или умеренно утолщенный зернистый слой (гипергранулез).

Каково лечение Х-сцепленного рецессивного ихтиоза?

Этиотропная терапия Х-сцепленного ихтиоза не разработана, доказательная база терапевтических методик ограничена из-за редкости заболевания и дефицита масштабных рандомизированных исследований.

Основная цель терапии — уменьшить выраженность гиперкератоза, устранить ксероз, восстановить барьерную функцию кожи и улучшить косметический вид. При легких формах постоянное лечение может не требоваться. Терапевтические подходы включают:

Бережное механическое удаление гиперкератотических наслоений с помощью губок для пилинга или пемзы во время водных процедур;
Регулярное нанесение эмолентов сразу после купания для гидратации и смягчения рогового слоя;
Топические кератолитические средства, содержащие молочную кислоту, гликолевую кислоту, салициловую кислоту и мочевину (в концентрациях от 5 до 20%); эти средства способствуют отшелушиванию чешуек и выравниванию текстуры кожи;
Топический изотретиноин;
Топический тазаротен 0,05% гель (селективный агонист ретиноевых рецепторов);
Мазь с кальципотриолом (не более 100 г в неделю) или крем с лиарозолом 5%;
Системный ацитретин (применение ограничено из-за выраженного тератогенного потенциала и профиля побочных эффектов);
Пероральный лиарозол (ингибитор метаболизма эндогенной ретиноевой кислоты).

Пациентам и членам их семей показано медико-генетическое консультирование для детальной оценки риска повторного рождения детей с данной патологией.

Проводятся научные исследования возможности применения заместительной генной терапии.

Мужчинам с Х-сцепленным ихтиозом рекомендуется проходить регулярное диспансерное наблюдение и проводить регулярное самообследование яичек для раннего выявления признаков малигнизации.

Каков прогноз при Х-сцепленном рецессивном ихтиозе?

Х-сцепленный рецессивный ихтиоз является пожизненным хроническим заболеванием, сохраняющимся на протяжении всей взрослой жизни.

Выраженность шелушения с возрастом может несколько уменьшаться.
Продолжительность жизни пациентов не снижена (соответствует популяционной норме при отсутствии тяжелых сопутствующих патологий).

Список литературы

Hernández-Martín A, González-Sarmiento R, De Unamuno P. X-linked ichthyosis: an update. Br J Dermatol. 1999 Oct;141(4):617–27.
Medscape [Internet]: X-Linked Ichthyosis; [updated 2014, Oct 21; cited 2015 Sep 9].
Fernandes NF, Janniger CK, Schwartz RA. X-linked ichthyosis: an oculocutaneous genodermatosis. J Am Acad Dermatol 2010; 62: 480–5.
Hernández-Martin A, Aranegui B, Martin-Santiago A, Garcia-Doval I. A systematic review of clinical trials of treatments for the congenital ichthyoses, excluding ichthyosis vulgaris. J Am Acad Dermatol 2013; 69: 544–9. DOI: 10.1016/j.jaad.2013.05.017. PubMed
Chatterjee S, Humby T, Davies W (2016) Behavioural and Psychiatric Phenotypes in Men and Boys with X-Linked Ichthyosis: Evidence from a Worldwide Online Survey. PLoS ONE 11(10): e0164417. DOI: 10.1371/journal.pone.0164417. PubMed

Клинические снимки