Что такое левамизол?

Левамизол — это антигельминтный препарат, в настоящее время одобренный в США и Канаде исключительно для применения в ветеринарной медицине. Это обусловлено зарегистрированными нежелательными явлениями у людей, включая развитие агранулоцитоза (критического снижения уровня лейкоцитов в крови), ретиформной (сетчатой) пурпуры на коже лица и серологических нарушений.

В 1960-х годах левамизол применялся в медицинской практике как рецептурное средство для подавления аппетита [1,2]. После одобрения Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в 1991 году он также использовался как иммуномодулятор для терапии красного плоского лишая, нефротического синдрома у детей и ревматоидного артрита.

Что такое васкулопатия, ассоциированная с кокаином, содержащим примесь левамизола?

Кожная васкулопатия, ассоциированная с приемом кокаина, фальсифицированного (загрязненного) левамизолом, представляет собой относительно новый синдром. Он характеризуется ретиформной пурпурой с преимущественной локализацией на ушных раковинах, циркуляцией антинейтрофильных цитоплазматических аутоантител (АНЦА/ANCA) и лейкопенией [3,4].

Данная патология впервые была описана в конце 2000-х годов на фоне резкого увеличения масштабов добавления левамизола в качестве примеси в нелегальный кокаин.

Кто подвержен развитию васкулопатии, ассоциированной с кокаином и левамизолом?

В 2010 году до 80% всего кокаина, конфискованного властями США, содержало примесь левамизола [2,5]. Васкулопатия встречается исключительно у лиц, употребляющих кокаин, значительно чаще — при хроническом потреблении, курении или интраназальном введении загрязненного наркотика [6,7]. Заболевание может манифестировать и при инъекционном пути введения.

Средний возраст пациентов на момент первичного обращения составляет 44 года [1]. Патология чаще регистрируется у женщин (соотношение мужчин и женщин составляет 1:3) [1]. Установлено, что пациенты-носители антигена главного комплекса гистосовместимости (MHC) I класса HLA-B27 имеют повышенный генетический риск развития левамизол-индуцированного агранулоцитоза [5].

В чем причина развития патологии?

Точный патогенез васкулопатии, ассоциированной с кокаином и левамизолом, окончательно не выяснен. Развитие процесса тесно связано с нарушением иммунной ауторегуляции.

  • Воспаление сосудов мелкого и среднего калибра в дерме сопровождается серологическим профилем, отличным от чистой кокаин-индуцированной васкулопатии, что указывает на ведущую этиологическую роль именно примеси левамизола [1,2,7].
  • Один из метаболитов левамизола — 6-фенил-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]тиазол — обладает лимфоцит-стимулирующей активностью, что может играть ключевую роль в запуске аутоиммунной реакции [8].
  • Левамизол способен индуцировать гиперпродукцию внеклеточных нейтрофильных ловушек (NETs), высвобождаемых нейтрофилами в процессе их клеточной гибели (нетоза) в ответ на различные стимулы. NETs активируют структуры адаптивного иммунитета, приводя к гиперпродукции АНЦА [5].

Каковы клинические проявления заболевания?

Кожные симптомы

Ретиформная пурпура проявляется болезненными пальпируемыми папулами и бляшками багрово-цианотичного цвета с участками, не бледнеющими при диаскопии в центре, и неправильными эритематозными границами [9]. Высыпания обычно манифестируют ориентировочно через 4 дня после употребления кокаина с примесью левамизола. Очаги поражения имеют тенденцию к симметричному двустороннему расположению. Типичные зоны локализации:

  • Ушные раковины (мочки и завитки ушей);
  • Кончик носа;
  • Малярная область щек;
  • Туловище;
  • Проксимальные отделы конечностей;
  • Ягодицы и нижние конечности [9–11].

Системные проявления

Системные симптомы могут включать:

  • Артралгии [9];
  • Ринорею;
  • Синуситы [9].

Поражения верхних дыхательных путей и ротоглотки включают:

Данные симптомы напрямую обусловлены выраженным снижением пула лейкоцитов (нейтропенией) [7].

Конституциональные симптомы включают [9]:

  • Лихорадку;
  • Профузную ночную потливость;
  • Снижение массы тела;
  • Миалгии.

Каковы осложнения данного состояния?

Дерматологические осложнения

  • Буллезные элементы, трансформирующиеся в глубокий некроз кожи [7,11];
  • Мутиляция и аутоампутация участков ушных раковин и дистальных фаланг пальцев [1];
  • Вторичные бактериальные инфекции кожи [1,10];
  • Грубое рубцевание в зонах обширной конфлюэнтной пурпуры, булл и некрозов; при распространенном некротическом процессе может потребоваться хирургическая ампутация [11].

Системные осложнения

  • Нейтропения и агранулоцитоз, предрасполагающие к развитию генерализованных системных бактериальных или микотических инфекций [6];
  • Острая почечная недостаточность и гистологически верифицированный малоиммунный (пауцииммунный) гломерулонефрит. Описаны случаи исхода в терминальную хроническую почечную недостаточность [5];
  • Описаны не менее трех случаев развития вторичной легочной гипертензии [4];
  • Описан случай тяжелого диффузного альвеолярного кровоизлияния [4];
  • Сообщалось о сочетанном течении васкулопатии и кокаин-индуцированных деструктивных поражений срединных структур лица (CIMDL) [7].

Как диагностируется васкулопатия, вызванная левамизолом и кокаином?

Диагноз следует предполагать у каждого пациента с фактом недавнего или текущего употребления кокаина при наличии выраженных артралгий и ретиформной пурпуры. Специфического изолированного подтверждающего теста не существует.

Лабораторные исследования крови

Серологический анализ демонстрирует высокие титры перинуклеарных АНЦА (p-ANCA, 84%), антинуклеарных антител, волчаночного антикоагулянта, антител к нейтрофильной эластазе, антител к миелопероксидазе (100%), протеиназе-3 (50%) и антифосфолипидных антител (63%) [8,10].

  • Лейкопения регистрируется у 28% пациентов [12].
  • Нейтропения (< 1,5×10⁹ гранулоцитов/л) и глубокий агранулоцитоз (< 0,5×10⁹ гранулоцитов/л) развиваются у 2,5–13% больных [11].

Токсикологическое исследование мочи

Для подтверждения употребления кокаина образец мочи должен быть собран не позднее 4 суток с момента последнего эпизода приема [7].

  • Определение левамизола в моче проводится методом газовой хроматографии с масс-спектрометрией в первые 48 часов после употребления. Вещество удается выявить лишь у 13% пациентов с клинически подозреваемой васкулопатией из-за быстрого метаболизма [6,12].
  • В общем анализе мочи могут выявляться протеинурия, гематурия и цилиндрурия [2,12].

Гистологическое исследование

Биопсия кожи показана для исключения других нозологий из группы системных васкулитов, однако сама по себе она не подтверждает прямое воздействие суррогатов кокаина [6].

Описаны два классических патоморфологических признака заболевания:

  • Лейкоцитокластический васкулит сосудов микроциркуляторного русла дермы [1];
  • Множественные внутрипросветные фибриновые тромбы в сосудах поверхностного и глубокого сосудистых сплетений дермы [1].

Оба феномена обычно сосуществуют, но микротромбоз сосудов фибрином выявляется более закономерно [3]. Прямая иммунофлуоресценция неспецифична: могут выявляться отложения иммуноглобулинов классов IgA, IgM, компонента комплемента C3 и внутрисосудистого фибрина [10].

Оценка степени тяжести

Предложена клиническая классификация тяжести васкулопатии по характеру кожных проявлений, выделяющая легкую, среднетяжелую и тяжелую степени [11]. Авторы подчеркивают, что при III стадии отказ от кокаина сам по себе уже не приводит к спонтанному регрессу кожных очагов [11].

Стадия 1 (легкая)

  • Ограниченная пурпура без формирования некрозов.
  • Отказ от употребления загрязненного кокаина ведет к самостоятельному спонтанному заживлению.

Стадия 2 (среднетяжелая)

  • Пурпурозные пятна и бляшки без изъязвления.
  • Отказ от наркотика ведет к самостоятельному регрессу элементов.

Стадия 3 (тяжелая)

  • Сливная (конфлюэнтная) пурпура с некротизацией или без нее.
  • Требуется немедленное прекращение приема кокаина, срочная госпитализация, хирургическая обработка ран (некрэктомия) и кожная аутопластика после периода выжидательного наблюдения в течение 72 часов.
  • Отказ от наркотика в изолированном виде не купирует уже развившийся дерматонекроз.

ПРИМЕЧАНИЕ: Слишком ранняя хирургическая обработка ран может провоцировать появление новых очагов поражения вследствие развития феномена патергии.

Дифференциальная диагностика

Васкулопатию на фоне приема загрязненного левамизолом кокаина необходимо дифференцировать с другими формами кожных васкулитов, такими как:

Одновременное выявление антифосфолипидных антител, волчаночного антикоагулянта, высоких титров АНЦА с поликлональной специфичностью к нескольким антигенам нейтрофильных гранул помогает отличить васкулопатию от первичных системных АНЦА-васкулитов.

Относительное отсутствие тяжелого необратимого поражения органов-мишеней отличает данный синдром от истинных системных аутоиммунных заболеваний [3,5,7,11].

Инфекционные процессы, сопровождающиеся пурпурой:

У пациентов, получающих антикоагулянтную терапию, необходимо исключать варфариновый некроз кожи, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром) или гепарин-индуцированную тромбоцитопению [3,7,8]. Медикаментозные АНЦА-васкулиты, индуцированные приемом миноциклина или гидралазина, исключаются при сборе фармакологического анамнеза [8].

Лечение васкулопатии, вызванной кокаином с левамизолом

Краеугольным камнем курации является немедленное и полное прекращение употребления наркотического средства наряду с посиндромной поддерживающей терапией. В большинстве случаев ретиформная пурпура бесследно регрессирует в течение 2–3 недель после прекращения экспозиции суррогата [3]. Однако при возникновении полнослойного некроза кожи (стадии IIb–III) требуются хирургическая санация, пластика расщепленным кожным трансплантатом и наблюдение комбустиолога или хирурга [7,11].

Эффективность применения системных глюкокортикостероидов остается дискутабельной, хотя они регулярно назначаются при прогрессирующем некротическом поражении кожи или вовлечении висцеральных органов [1,4,9]. Назначение таргетной антибиотикотерапии строго показано при лихорадке или верифицированной бактериальной инфекции кожи на фоне вскрытия буллезных элементов [6]. При тяжелой нейтропении описан опыт применения гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора. Пациентам с альвеолярным легочным кровотечением могут потребоваться плазмаферез и агрессивная иммуносупрессивная терапия [5].

Прогноз

У подавляющего большинства пациентов наступает полный регресс клинико-лабораторных проявлений вскоре после элиминации контакта с кокаином, содержащим левамизол.

При возобновлении употребления токсического суррогата заболевание рецидивирует с более тяжелой и распространенной симптоматикой [4,6,11].

Вторичная бактериальная инфекция раневых дефектов, радикальные хирургические вмешательства и сложные пластические операции сопряжены с образованием рубцовых изменений и контрактур. В литературе зафиксирован случай глубокого некроза, потребовавший ампутации конечности [11]. Недиагностированное и нелеченое поражение почек способно привести к формированию хронической болезни почек [5].