Антиандрогенная терапия в дерматологии

Что такое антиандрогенная терапия?

Антиандрогенная терапия включает прием лекарственных препаратов женщинами для нейтрализации воздействия мужских половых гормонов (в частности, тестостерона) на структуры кожи. Антиандрогены не применяются для коррекции дерматологических заболеваний у мужчин.

Для чего применяются антиандрогены?

Антиандрогенные препараты назначаются для купирования признаков гиперандрогении, включая следующие патологии кожи и придатков:

Каков механизм действия антиандрогенной терапии?

Препараты с антиандрогенной активностью могут:

Блокировать андрогеновые рецепторы;
Снижать синтез андрогенов в надпочечниках;
Снижать выработку андрогенов яичниками;
Уменьшать продукцию пролактина гипофизом;
Ингибировать 5-альфа-редуктазу (фермент, локально превращающий тестостерон в дигидротестостерон в коже);
Снижать инсулинорезистентность.

Какие препараты обладают антиандрогенным действием?

Блокаторы андрогеновых рецепторов действуют непосредственно на клетки сальных желез и волосяных фолликулов. К ним относятся:

Комбинированные оральные контрацептивы (КОК), содержащие этинилэстрадиол (эстроген) и прогестин с антиандрогенной активностью. В их состав входят ципротерона ацетат (Диане-35), дроспиренон (Ярина, Джес) или диеногест (Жанин).
Другие низкодозированные комбинированные оральные контрацептивы с минимальной андрогенной активностью, содержащие этинилэстрадиол в комбинации с дезогестрелом, гестоденом или норгестиматом.
Спиронолактон в суточной дозе 25–200 мг (Верошпирон, Альдактон), который наиболее эффективен у женщин старше 30 лет.
Ципротерона ацетат в дозе от 50 до 200 мг (Андрокур). Этот мощный антиандроген обычно принимают циклически с 1-го по 10-й день менструального цикла (традиционно 1-м днем считается первый день менструального кровотечения).
Флутамид в дозе 250–500 мг в сутки. Обычно используется как противоопухолевое гормональное средство при раке предстательной железы у мужчин. Препарат обладает выраженной гепатотоксичностью и не должен применяться для лечения дерматологических заболеваний.
Топический крем класкотерон 1% (Winlevi®), наносимый два раза в сутки для лечения вульгарных угрей у пациентов в возрасте 12 лет и старше.

Спиронолактон и ципротерон целесообразно комбинировать с ципротерона ацетатом/этинилэстрадиолом или другими КОК как для предотвращения индуцируемых ими нарушений менструального цикла, так и для надежной контрацепции. Женщинам в постменопаузе сопутствующая контрацептивная терапия не требуется.

Низкие дозы системных глюкокортикостероидов (например, преднизолон 2,5 мг утром и 5 мг на ночь) способствуют подавлению избыточной секреции надпочечниковых андрогенов. При врожденной дисфункции коры надпочечников на фоне лечения уровень ДГЭА-С должен нормализоваться.

Лимециклин, рокситромицин и кетоконазол являются противомикробными препаратами, у которых также обнаружена способность снижать синтез андрогенов.

К препаратам, подавляющим продукцию андрогенов в яичниках, относятся:

Агонисты гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) (бусерелин, лейпрорелин), которые блокируют овуляцию и синтез андрогенов. Поскольку они одновременно прекращают выработку эстрогенов, их прием может приводить к климактерическому синдрому, цефалгии и развитию остеопороза.
Комбинированные оральные контрацептивы.
Прогестины.

Гиперпролактинемия купируется назначением бромокриптина, каберголина или хинаголида.

К ингибиторам 5-альфа-редуктазы относятся цинк, финастерид, азелаиновая кислота, экстракт карликовой пальмы (Serenoa repens) и другие фитопрепараты. Спиронолактон обладает слабым ингибирующим действием на данный фермент. Финастерид не снижает продукцию кожного сала и неэффективен при лечении угревой сыпи. Однако установлено, что изотретиноин подавляет себогенез частично за счет снижения синтеза дигидротестостерона непосредственно в себоцитах.

Инсулинорезистентность может быть снижена с помощью метформина, назначаемого преимущественно при сахарном диабете 2 типа, ожирении и метаболическом синдроме. Метформин также уменьшает выраженность клинических проявлений гиперандрогении. Препарат в дозе от 250 мг до 2 г в сутки безопасен, однако может вызывать диарею, в связи с чем его дозу титруют постепенно и принимают после еды. Росиглитазон и пиоглитазон потенциально кардио- и гепатотоксичны.

Каковы клинические результаты антиандрогенной терапии?

При лечении акне антиандрогены способствуют:

Снижению экскреции кожного сала;
Уменьшению образования комедонов.

Они могут комбинироваться с другими наружными и системными противоугревыми препаратами.

При гирсутизме отмечаются:

Замедление скорости роста волос;
Осветление стержней волос;
Истончение волос (приобретение пушкового характера).

Механические методы депиляции и эпиляции (восковая депиляция, бритье, электроэпиляция, лазерная эпиляция) могут применяться параллельно с фармакотерапией. На фоне антиандрогенов их результативность существенно возрастает.

При андрогенетической алопеции у женщин терапия обеспечивает:

Снижение интенсивности выпадения волос;
Предотвращение дальнейшей миниатюризации фолликулов;
В ряде случаев — частичное восстановление плотности и диаметра волос.

Степень выраженности данных эффектов варьирует у разных пациенток.

Оральные контрацептивы

Чисто прогестиновые оральные контрацептивы (мини-пили) неэффективны для терапии андроген-зависимых дерматозов.

Комбинированные оральные контрацептивы содержат два синтетических гормона: этинилэстрадиол в дозе 20–35 мкг (эстрогенный компонент) и прогестин. Контрацептивный эффект реализуется через подавление овуляции и изменение свойств цервикальной слизи. Различные типы прогестинов обладают остаточной андрогенной активностью (особенно левоноргестрел и норгестрел) и противопоказаны при андроген-опосредованных заболеваниях кожи. В таких случаях показаны препараты с антиандрогенными или метаболически нейтральными прогестинами.

Терапевтический эффект КОК при гиперандрогении обусловлен снижением синтеза андрогенов яичниками и надпочечниками, блокадой рецепторов в коже, а также стимуляцией выработки печенью глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), что снижает концентрацию свободного тестостерона в плазме.

КОК выпускаются в календарных упаковках по 21 или 28 таблеток. Прием начинают в 1-й день цикла и продолжают ежедневно в течение 21 дня, после чего следует 7-дневный перерыв (при схеме 21) либо прием таблеток плацебо (при схеме 28), в ходе которого развивается кровотечение отмены.

Комбинированные оральные контрацептивы увеличивают риск тромбоэмболических осложнений, особенно у пациенток с наследственной тромбофилией или у курящих женщин.

КОК могут быть противопоказаны пациенткам при наличии следующих факторов риска:

Тромбозы глубоких вен, тромбоэмболии в анамнезе;
Артериальная гипертензия или тяжелая кардиальная патология;
Курение табака (особенно в возрасте старше 35 лет);
Выраженное ожирение (ИМТ ≥ 30 кг/м²);
Недавние обширные оперативные вмешательства, тяжелые травмы, длительная иммобилизация;
Длительные авиаперелеты (продолжительностью 4 часа и более);
Отягощенный семейный анамнез по тромбозам или тяжелой гипертензии в возрасте до 50 лет.

Многим из этих пациенток в качестве прикрытия при терапии спиронолактоном или ципротероном могут быть назначены чисто прогестиновые препараты.

Оральные контрацептивы могут провоцировать приступы мигрени и противопоказаны при тяжелых заболеваниях печени. Они способны минимально повышать относительный риск некоторых редких гормонозависимых форм рака молочной железы. Прием препаратов категорически противопоказан во время беременности.

При этом КОК снижают риск рака яичников и эндометрия, доброкачественных заболеваний молочных желез, внематочной беременности, альгодисменореи, железодефицитной анемии и воспалительных заболеваний органов малого таза.

Препараты на основе ципротерона ацетата/этинилэстрадиола необходимо немедленно отменить в следующих ситуациях:

Манифестация тяжелой мигрени (выраженная головная боль, зрительные скотомы, парестезии);
Любые тромботические осложнения (инфаркт миокарда, инсульт, ТГВ) или декомпенсация артериального давления;
Длительная иммобилизация (включая плановые операции) или серьезные травмы;
Учащение или утяжеление эпилептических приступов, манифестация острой печеночной патологии;
Наступление беременности.

В первые недели приема могут наблюдаться преходящие побочные эффекты:

Нагрубание и болезненность молочных желез (у 20%), увеличение их объема;
Мажущие межменструальные кровянистые выделения («spotting» — у 10% в первый месяц, сохраняются лишь у 3% к 6-му месяцу; редко наблюдается аменорея). При персистирующих выделениях врач может рекомендовать пролонгированный режим приема активных таблеток в течение 3 месяцев;
Тошнота, диспепсия, метеоризм;
Головные боли;
Повышение аппетита и прибавка массы тела;
Лабильность настроения, депрессивные эпизоды, снижение либидо;
Мелазма (хлоазма, гиперпигментация кожи лица);
Телогеновое выпадение волос (чаще манифестирует после отмены препарата);
Обострение акне в адаптационном периоде.

Некоторые препараты снижают контрацептивную надежность КОК за счет индукции микросомальных ферментов печени:

Барбитураты;
Фенитоин;
Рифампицин;
Ряд антибиотиков широкого спектра действия.

Преимущества КОК с антиандрогенными свойствами:

Нормализация менструального цикла у подавляющего большинства пациенток;
Снижение объема кровопотери и купирование альгоменореи;
Профилактика железодефицитной анемии;
Повышение фракции ЛПВП («хорошего» холестерина);
Регресс фолликулярных кист при синдроме поликистозных яичников (СПКЯ);
Снижение экскреции себума в среднем на 30%, приводящее к выраженному улучшению течения себореи у 80% больных;
Регресс элементов акне на 40–50% к 3-му циклу и на 80–90% к 9-му циклу терапии;
Заметное уменьшение выраженности гирсутизма у 40% пациенток через 9 месяцев терапии.

Улучшение состояния кожного процесса прогрессирует на протяжении года непрерывного лечения. При отсутствии противопоказаний препараты могут безопасно приниматься годами, однако после их полной отмены нередко наступает рецидив гиперандрогенных дерматозов через несколько месяцев.

Спиронолактон

Спиронолактон — калийсберегающий диуретик, традиционно применяемый при сердечной недостаточности, асците и артериальной гипертензии. В дерматологической практике он зарекомендовал себя как эффективное средство при акне у взрослых женщин, гирсутизме и себорее благодаря блокаде периферических андрогеновых рецепторов и частичному угнетению 5-альфа-редуктазы.

Начальная суточная доза составляет 25–50 мг с постепенной титрацией до 100–200 мг в сутки (обычно в вечернее время). Иногда применяется интермиттирующая схема (например, с 5-го по 21-й день цикла) для профилактики межменструальных кровотечений. Клинически значимый дерматологический ответ развивается через 3–6 месяцев лечения.

Побочные эффекты спиронолактона:

Тошнота, диспепсия, диарея;
Сонливость, заторможенность (на фоне электролитных сдвигов);
Головная боль, головокружение, постуральная гипотензия;
Нарушения менструального цикла (полименорея, ациклические метроррагии, аменорея);
Мастодиния (болезненность молочных желез).

Контроль электролитов (особенно калия) и уровня сывороточного креатинина показан пациенткам старшей возрастной группы, при назначении высоких доз, сопутствующей кардиальной или почечной патологии, а также при комбинации с ингибиторами АПФ или БРА. У молодых соматически здоровых женщин рутинный мониторинг калия не считается строго обязательным. Спиронолактон строго тератогенен (вызывает феминизацию плода мужского пола), в связи с чем категорически противопоказан при беременности и лактации.

Перед инициацией терапии уровень сывороточного калия должен быть ≤ 5,0 ммоль/л, функция почек — интактной.
Контроль калия и креатинина проводят через 1 неделю после старта, затем ежемесячно в течение 3 месяцев, далее 2–4 раза в год.

Спиронолактон входит в запрещенный список ВАДА (WADA) в спорте как маскирующий диуретик (требует оформления терапевтического исключения — TUE).

Ципротерона ацетат

Высокие дозировки ципротерона ацетата показаны при тяжелых, торпидных к стандартной терапии андроген-зависимых дерматозах. Препарат эффективен более чем у 70% пациенток с тяжелым гирсутизмом.

В клинической практике используются дозировки от 25 до 200 мг в сутки. У женщин репродуктивного возраста препарат обязательно комбинируют с эстроген-содержащими оральными контрацептивами:

Для коррекции нарушений менструального цикла, неизбежных на фоне высоких доз ципротерона;
Для гарантированного предотвращения беременности из-за риска нарушения дифференцировки наружных половых органов у плода мужского пола (феминизации).

Наиболее распространена циклическая схема: прием ципротерона с 1-го по 10-й (или 14-й) день цикла на фоне непрерывного приема КОК по стандартной схеме.

Женщины в постменопаузе или перенесшие гистерэктомию могут принимать ципротерон в непрерывном режиме (нередко с 7-дневным перерывом каждый месяц).

Специфические нежелательные явления при приеме высоких доз:

Гепатотоксичность (включая транзиторный цитолиз и лекарственный гепатит);
Астения, быстрая утомляемость, депрессивные состояния;
Задержка жидкости и увеличение массы тела.