Энтеропатический акродерматит (Acrodermatitis enteropathica)

Что такое энтеропатический акродерматит?

Энтеропатический акродерматит — редкое заболевание, связанное с тяжелым дефицитом цинка. Клинически оно проявляется классической триадой симптомов:

Акральный и периорифициальный дерматит
Диарея
Алопеция (облысение).

Первичный энтеропатический акродерматит обусловлен наследственным дефектом белка-переносчика цинка, что приводит к нарушению его всасывания в кишечнике.

Приобретенный энтеропатический акродерматит может развиваться в результате недостаточного поступления цинка с пищей, повышенной потребности в нем, синдрома мальабсорбции или, в редких случаях, на фоне некоторых метаболических нарушений. [См. Заболевания, сходные с энтеропатическим акродерматитом]

Псевдоэнтеропатический акродерматит описан при дефиците биотинидазы, нарушениях обмена органических кислот, аминокислот, цикла мочевины и дефиците незаменимых жирных кислот.

Энтеропатический акродерматит также известен как кишечный акродерматит, синдром первичной мальабсорбции цинка, синдром Данбольта — Клосса и синдром Брандта.

Какова роль цинка в организме?

Цинк — незаменимый микроэлемент, биодоступность которого значительно выше из грудного молока женщины, чем из коровьего молока или искусственных смесей.

Богатыми пищевыми источниками цинка являются мясо, морепродукты (особенно моллюски) и зародыши пшеницы.
Фитаты (содержащиеся в злаках) и некоторые лекарственные препараты (хелатирующие агенты) угнетают его всасывание.
Всасывание цинка происходит преимущественно в двенадцатиперстной и тощей кишке.

Цинк входит в состав более 200 металлоферментов, участвующих в клеточном метаболизме.

Биодоступность и адекватный транспорт цинка критически важны для поддержания гомеостаза.
Цинк обладает выраженными противовоспалительными и антиоксидантными свойствами.
Он играет ключевую роль в процессах регенерации и заживления ран, физическом росте, развитии головного мозга и функционировании иммунной системы.

Причины энтеропатического акродерматита

Первичный энтеропатический акродерматит

Первичный энтеропатический акродерматит наследуется по аутосомно-рецессивному типу и проявляется только при наследовании двух дефектных копий гена (по одной от каждого из родителей). Гетерозиготные носители имеют один нормальный и один мутантный ген и, как правило, не имеют клинических признаков заболевания.

Ген SLC39A4, локализованный на хромосоме 8q24.3, кодирует транспортный белок цинка ZIP4. Мутация в гене SLC39A4 нарушает захват, транспорт и общий гомеостаз микроэлемента. Дефицит цинка при первичном энтеропатическом акродерматите развивается вторично вследствие частичного блока его абсорбции через слизистую оболочку тонкой кишки.

Поскольку цинк необходим в качестве кофактора огромному числу ферментов, дефицит приводит к выраженному клиническому полиморфизму.

Приобретенный энтеропатический акродерматит

Приобретенная форма заболевания может быть ассоциирована со следующими состояниями:

Недостаточное поступление цинка с пищей (строгая вегетарианская диета, дефицит цинка в материнском молоке, нервная анорексия, хронический алкоголизм или длительное парентеральное питание без добавления микроэлементов)
Синдром мальабсорбции (воспалительные заболевания кишечника, операции по шунтированию кишечника, муковисцидоз, экзокринная недостаточность поджелудочной железы)
Повышенная потеря цинка с мочой (нефротический синдром)
Гипоальбуминемия и состояния выраженного гиперкатаболизма (тяжелые травмы, термические ожоги, обширные хирургические вмешательства, цирроз печени)
Некролитическая мигрирующая эритема (при глюкагономе).

Клиническая картина энтеропатического акродерматита

У детей на искусственном вскармливании первичный энтеропатический акродерматит обычно дебютирует в первые дни или недели после рождения, а у детей на грудном вскармливании — вскоре после прекращения лактации или введения прикорма. Заболевание с одинаковой частотой поражает лиц мужского и женского пола.

Симптомы приобретенного энтеропатического акродерматита могут возникнуть в любом возрасте в зависимости от фоновой патологии, однако чаще всего наблюдаются у детей старшего возраста, подростков и взрослых.

У недоношенных новорожденных клиника может развиться очень рано из-за высокой потребности в цинке и отрицательного цинкового баланса при рождении. Причиной может стать как низкое содержание цинка в грудном молоке матери, так и мутация транспортного белка.

Кожные и системные проявления первичной и приобретенной форм идентичны.

Кожные проявления

Специфический дерматит, как правило, служит первым признаком цинковой недостаточности. Характерно периорифициальное и акральное расположение высыпаний.

Очаги поражения имеют четкие границы, отделяющие воспаленную кожу от здоровой.
Периорифициальная сыпь обычно формирует подковообразный или U-образный рисунок, распространяясь со щек на подбородок, но интактно оставляя красную кайму губ.
Экзематозные или псориазиформные бляшки прогрессируют с формированием везикул, булл, пустул, эрозий или участков выраженного гиперкератоза.
Ранними маркёрами нередко выступают ярко-красный «лакированный» язык (глоссит), афтозный стоматит и ангулярный хейлит («заеды»).
Характерны симметричные перианальные экскориации и сыпь на ягодицах.
В процесс могут вовлекаться разгибательные поверхности конечностей (локти, колени) и акральные отделы (пальцы кистей и стоп).
Часто присоединяется вторичная инфекция, вызванная Candida albicans или Staphylococcus aureus.
Репаративные процессы и заживление ран резко замедлены.

Отмечается диффузное выпадение волос на волосистой части головы, а также выпадение бровей и ресниц. Ногти становятся мягкими, истонченными, с поперечной исчерченностью; типичны ониходистрофия и упорные паронихии.

Энтеропатический акродерматит

Системные симптомы

К внекожным проявлениям энтеропатического акродерматита относятся:

Блефароконъюнктивит и светобоязнь
Анорексия (потеря аппетита)
Диарея различной степени выраженности (от легкой до профузной)
Психоэмоциональные нарушения: выраженная раздражительность, беспричинный непрерывный плач у грудных детей
Депрессивные состояния, апатия и эмоциональная лабильность у детей старшего возраста и взрослых
Задержка физического развития и роста у детей при отсутствии терапии
Гипогевзия (снижение вкусовой чувствительности)
Гипогонадизм у подростков и молодых людей мужского пола.

Как диагностируется энтеропатический акродерматит?

При подозрении на дефицит цинка и энтеропатический акродерматит информативны следующие лабораторные исследования:

Уровень цинка в сыворотке/плазме крови (референсные значения не натощак составляют 9,0–17,0 мкмоль/л)
Щелочная фосфатаза сыворотки крови — снижение ее активности подтверждает диагноз, так как это цинк-зависимый фермент
Альбумин сыворотки крови: следует помнить, что цинк является отрицательным острофазовым показателем, поэтому его концентрация закономерно падает при гипоальбуминемии или на фоне активного системного воспаления. Забор крови требует специальных условий во избежание контаминации. Возможны ложноположительные и ложноотрицательные результаты
Определение концентрации цинка в суточной моче, волосах и грудном молоке матери (при наличии технической возможности)
Общий анализ крови — характерны анемия и лейкопения.

Биопсия кожи из свежего очага неспецифична, гистологическая картина часто напоминает экзему или псориаз. На ранних этапах выявляются спонгиоз и бледность эпидермиса. В динамике формируются сливной паракератоз, некролиз кератиноцитов, истончение мальпигиева слоя и отсутствие зернистого слоя.

Дифференциальный диагноз

Дифференциальную диагностику энтеропатического акродерматита проводят со следующими нозологиями:

Атопический дерматит — обычно интактна пеленочная область, отсутствует алопеция, дебют чаще происходит после периода новорожденности
Псориаз — поражает складки паховой области («пеленочный псориаз») с формированием типичных псориатических бляшек на других участках тела
Себорейный дерматит — характерен интертригинозный характер поражения кожных складок
Некролитическая мигрирующая эритема — эксфолиативный периорифициальный дерматит, встречающийся при ряде врожденных нарушений метаболизма, таких как дефицит биотинидазы, нарушения цикла мочевины, органические ацидурии и дефицит незаменимых жирных кислот (многие из них входят в программу неонатального скрининга)
Пеллагра (дефицит никотиновой кислоты) и пеллагроиflag-подобный дерматит при болезни Хартнапа
Буллезные дерматозы — в первую очередь врожденный буллезный эпидермолиз и линейный IgA-зависимый буллезный дерматоз
Гистиоцитоз из клеток Лангерганса — может манифестировать геморрагическими папуло-пустулезными элементами в области подгузника
Вторичный кандидоз складок кожи
Термический ожог — в педиатрической практике должен настораживать в отношении ненасильственных/насильственных травм (синдром жестокого обращения)
Пеленочный дерматит.

Лечение энтеропатического акродерматита

Терапию первичного энтеропатического акродерматита начинают с высоких доз препаратов элементарного цинка внутрь — из расчета 3 мг/кг/сут (в 220 мг сульфата цинка содержится 50 мг элементарного цинка). Высокие пероральные дозы позволяют преодолеть функциональный дефект транспортера.

При лечении приобретенного или алиментарного дефицита цинка стартовая доза составляет 0,5–1 мг/кг/сут элементарного цинка параллельно с коррекцией алиментарного статуса. Препараты цинка разрешены к применению во время беременности.

Терапевтические дозы цинка обычно хорошо переносятся, однако передозировка чревата развитием токсических реакций.
Острая передозировка цинка проявляется рвотой, диареей, схваткообразными болями в животе, выраженной заторможенностью, головокружением и атаксией.
Хроническая передозировка цинка индуцирует нейтропению, лейкопению, дефицит меди и железодефицит, микроцитарную анемию, задержку физического развития и нарушения липидного профиля.
Сульфат цинка нередко вызывает раздражение слизистой оболочки ЖКТ, поэтому при плохой переносимости предпочтение отдают формам глюконата или ацетата цинка.
Концентрацию цинка в сыворотке крови необходимо мониторировать каждые 3–6 месяцев для титрации до минимальной эффективной поддерживающей дозы. Дополнительно контролируют показатели общего анализа крови, уровень щелочной фосфатазы и меди.

Вторичная бактериальная инфекция и кандидоз требуют соответствующей местной и системной этиотропной терапии.

Исход и прогноз

Как правило, диарея, выраженная капризность и аффективные расстройства купируются уже в течение первых суток после инициации терапии цинком. Эпителизация кожных эрозий и регресс дерматита наблюдаются в течение первой недели, а восстановление нормального роста волос — в течение месяца.

Прогноз энтеропатического акродерматита при своевременной верификации диагноза и адекватной заместительной терапии цинком благоприятный. Без лечения заболевание неуклонно прогрессирует и потенциально летально.

Энтеропатический акродерматит до и через 5 дней после начала заместительной терапии цинком