Клинические исследования устекинумаба

Введение

Устекинумаб (STELARA™; Centocor Inc., Хоршем, Пенсильвания, США) представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело, являющееся антагонистом интерлейкинов-12 и -23. Препарат показан для лечения взрослых пациентов (18 лет и старше) со среднетяжелым и тяжелым псориазом, являющихся кандидатами на фототерапию или системную терапию. Устекинумаб был одобрен в США в сентябре 2009 года для лечения среднетяжелого и тяжелого бляшечного псориаза, а ранее зарегистрирован в Канаде (декабрь 2008 г.) и странах Европы (январь 2009 г.). В апреле 2010 года Комитет по классификации лекарственных средств Medsafe рекомендовал включить устекинумаб в национальный реестр Новой Зеландии в качестве рецептурного препарата для терапии бляшечного псориаза у взрослых.

Псориаз оказывает выраженное негативное влияние на качество жизни пациентов. Исследования последних десятилетий сосредоточены на изучении генетических и иммунологических механизмов патогенеза псориаза с целью создания более целенаправленных, эффективных и безопасных методов лечения. В последние годы внедрение генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) существенно расширило возможности терапии тяжелых форм заболевания. Эти препараты обладают меньшей потенциальной токсичностью для печени, почек и костного мозга, а также лишены тератогенного действия в отличие от традиционных системных средств (ацитретина, метотрексата и циклоспорина).

В небольших клинических исследованиях устекинумаб также продемонстрировал терапевтическую эффективность при других формах дерматоза, включая псориаз ногтей, эритродермический псориаз и ладонно-подошвенный пустулез.

Механизм действия устекинумаба

Опосредованное Т-лимфоцитами воспаление регулируется цитокинами — молекулярными клеточными мессенджерами. Цитокины интерлейкин (ИЛ)-12 и ИЛ-23 играют ключевую роль в развитии воспалительного каскада при псориазе вследствие дизрегуляции иммунного ответа. Устекинумаб — это моноклональное антитело, относящееся к классу биологических антицитокиновых препаратов, селективно связывающееся с общей субъединицей p40 интерлейкинов ИЛ-12 и ИЛ-23.

Патогенез псориаза обусловлен повышенной дифференцировкой и пролиферацией Т-клеток (Т-хелперов Th1 и Th17) в ответ на связывание цитокинов со специфическими рецепторами лимфоцитов. Активированные Т-клетки стимулируют гиперпролиферацию кератиноцитов с нарушением их дифференцировки, что приводит к формированию псориатических бляшек. Устекинумаб ингибирует биоактивность ИЛ-12 и ИЛ-23, предотвращая их взаимодействие с рецепторными комплексами на поверхности Т-лимфоцитов.

Фармакокинетика устекинумаба

У пациентов с псориазом медиана времени достижения максимальной сывороточной концентрации (Tmax) составляла соответственно 13,5 и 7 дней после однократного подкожного введения в дозе 45 мг (N=22) и 90 мг (N=24). У здоровых добровольцев (N=30) медиана Tmax (8,5 дней) после однократного подкожного введения 90 мг была сопоставима с показателями у пациентов с псориазом. При многократном подкожном введении равновесная концентрация в сыворотке крови достигалась к 28-й неделе. Средняя (±SD) равновесная минимальная остаточная концентрация варьировала от 0,31 ± 0,33 мкг/мл (для дозы 45 мг) до 0,64 ± 0,64 мкг/мл (для дозы 90 мг). При подкожном введении один раз в 12 недель кумуляции препарата в сыворотке крови не наблюдалось.

Средний (±SD) системный клиренс (CL) после однократного внутривенного введения пациентам с псориазом составил от 1,90 ± 0,28 до 2,22 ± 0,63 мл/день/кг. Средний (±SD) период полувыведения (T1/2) варьировал от 14,9 ± 4,6 до 45,6 ± 80,2 дней во всех клинических исследованиях псориаза после внутривенного и подкожного введения.

Клинические исследования при псориазе

Безопасность и эффективность устекинумаба при среднетяжелом и тяжелом бляшечном псориазе оценивались в 3 клинических исследованиях III фазы: двух плацебо-контролируемых (PHOENIX 1 и 2) и одном сравнительном исследовании с активным контролем (ACCEPT). Устекинумаб показал высокую эффективность как у пациентов, ранее не получавших терапию, так и у лиц с неэффективностью предшествующей системной иммуносупрессивной терапии (циклоспорином или метотрексатом), резистентностью к фототерапии или имевших противопоказания и непереносимость других методов лечения.

PHOENIX 1 и 2

В исследование PHOENIX 1 было включено 766 пациентов, а в PHOENIX 2 — 1230 пациентов с хроническим бляшечным псориазом. Оба протокола имели идентичный дизайн вплоть до 28-й недели. Пациенты были рандомизированы в равных пропорциях в группы плацебо, устекинумаба 45 мг или устекинумаба 90 мг. Пациенты, получавшие устекинумаб, вводили дозы 45 мг или 90 мг независимо от массы тела на 0, 4 и 16-й неделях. Пациенты из группы плацебо на 0-й и 4-й неделях переводились на получение устекинумаба (45 мг или 90 мг) на 12-й и 16-й неделях. Первичными конечными точками являлись доля пациентов, достигших как минимум 75% снижения индекса площади и тяжести поражения псориазом (PASI 75) к 12-й неделе по сравнению с исходным уровнем, а также терапевтический успех (оценка «чистая кожа» или «минимальные проявления») по общей врачебной оценке (Physician's Global Assessment, PGA). Шкала PGA представляет собой 6-балльную систему от 0 («чисто») до 5 («тяжелое поражение»), отражающую выраженность эритемы, инфильтрации/утолщения бляшек и шелушения.

Медиана исходного балла PASI в исследованиях PHOENIX 1 и 2 составляла от 17 до 18. Исходная оценка по шкале PGA соответствовала выраженному или тяжелому поражению у 44% участников в PHOENIX 1 и у 40% в PHOENIX 2. Приблизительно две трети пациентов ранее получали фототерапию, а 69% — традиционную системную или биологическую терапию. У 28% участников исследования в анамнезе был диагностирован псориатический артрит.

Результаты исследований PHOENIX 1 и 2 представлены в таблицах ниже.

Анализ подгрупп по возрасту, полу и расовой принадлежности не выявил различий в ответе на терапию. У пациентов с массой тела < 100 кг частота клинического ответа была сопоставима при дозах 45 мг и 90 мг; однако у пациентов с массой тела > 100 кг доза 90 мг обеспечивала более высокую частоту ответа по сравнению с дозой 45 мг.

В исследовании PHOENIX 1 наблюдение продолжалось до 52-й недели. На 40-й неделе пациенты, сохранявшие ответ PASI 75 как на 28-й, так и на 40-й неделях, были повторно рандомизированы на продолжение терапии (введение устекинумаба на 40-й неделе) либо на отмену препарата (плацебо на 40-й неделе). К 52-й неделе 89% (144/162) пациентов, оставшихся на устекинумабе, сохраняли ответ PASI 75 по сравнению с 63% (100/159) пациентов в группе отмены терапии.

Профиль нежелательных явлений был схожим между группами плацебо и обеих дозировок устекинумаба. Наиболее частыми жалобами были инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, головная боль и артралгии.

ACCEPT — прямое сравнение устекинумаба и этанерцепта

В многоцентровом рандомизированном исследовании III фазы ACCEPT проводилось прямое сравнительное сопоставление эффективности устекинумаба и этанерцепта. Полученные результаты продемонстрировали статистически значимое превосходство устекинумаба над этанерцептом по первичным (PASI 75 на 12-й неделе) и вторичным конечным точкам (оценка PGA «чисто»/«минимально» и ответ PASI 90 на 12-й неделе). В исследование ACCEPT было включено 903 пациента с бляшечным псориазом (соотношение 3:5:5; этанерцепт = 347, устекинумаб 45 мг = 209, устекинумаб 90 мг = 347). Пациенты получали устекинумаб подкожно на 0-й и 4-й неделях либо этанерцепт по 50 мг подкожно два раза в неделю в течение 12 недель.

• Снижение индекса PASI на ≥ 75% на 12-й неделе было достигнуто у 67,5% пациентов, получавших 45 мг устекинумаба, и у 73,8% пациентов на дозе 90 мг, по сравнению с 56,8% в группе этанерцепта (P = 0,01 и P < 0,001 соответственно).
• Полное или почти полное очищение кожи по шкале PGA констатировано у 65,1% пациентов на дозе 45 мг и у 70,6% на дозе 90 мг устекинумаба по сравнению с 49,0% в группе этанерцепта (P < 0,001 для обоих сравнений).
• Среди пациентов, не ответивших на терапию этанерцептом, 48,9% достигли показателя PASI 75 в течение 12 недель после перевода на устекинумаб.
• Был сделан вывод о том, что эффективность устекинумаба в дозах 45 мг и 90 мг превосходит высокодозный режим этанерцепта на протяжении 12-недельного курса лечения.

Одно или более нежелательных явлений за 12 недель было зафиксировано у 66,0% пациентов на дозе 45 мг устекинумаба, у 69,2% на дозе 90 мг и у 70,0% на этанерцепте; частота серьезных нежелательных явлений составила 1,9%, 1,2% и 1,2% соответственно. Профиль безопасности оставался стабильным до и после переключения с этанерцепта на устекинумаб.

Сравнение устекинумаба и секукинумаба

В сравнительном исследовании секукинумаб продемонстрировал превосходство над устекинумабом по скорости и выраженности очищения кожи у пациентов со среднетяжелым и тяжелым псориазом, а также по улучшению качества жизни при сопоставимом профиле безопасности на протяжении 16 недель.

• В 52-недельном двойном слепом исследовании CLEAR (NCT02074982) 676 пациентов были рандомизированы 1:1 в группы секукинумаба 300 мг или устекинумаба в стандартных дозах по инструкции.
• Секукинумаб превзошел устекинумаб по доле пациентов, достигших PASI 90 к 16-й неделе (79,0% против 57,6% соответственно, P < 0,0001; первичная конечная точка).
• Доля пациентов с оценкой 0/1 балл по Дерматологическому индексу качества жизни (ДИКЖ / DLQI) на 16-й неделе была достоверно выше в группе секукинумаба (71,9% против 57,4%, P < 0,0001).
• Профиль безопасности препаратов был сопоставим.

Сравнение устекинумаба и бродалумаба

Результаты двух клинических исследований III фазы (AMAGINE-2 и AMAGINE-3) показали преимущество бродалумаба перед устекинумабом по частоте достижения ответов PASI 75, PASI 100 и оценкам sPGA на 12-й неделе.

• Пациенты были рандомизированы на группы получения бродалумаба (210 мг или 140 мг каждые 2 недели), устекинумаба (45 мг при весе ≤ 100 кг и 90 мг при весе > 100 кг) или плацебо.
• К 12-й неделе частота ответа PASI 100 (полное очищение кожных покровов) была достоверно выше в группе бродалумаба 210 мг по сравнению с устекинумабом: 44% против 22% (AMAGINE-2) и 37% против 19% (AMAGINE-3) (P < 0,001).
• Частота развития нейтропении была несколько выше на фоне терапии бродалумабом и устекинумабом, чем в группе плацебо. Легкие и умеренные кандидозные инфекции (кандидоз) чаще регистрировались при приеме бродалумаба.

Псориатический артрит

В исследовании II фазы устекинумаб продемонстрировал выраженное терапевтическое действие у пациентов с активным псориатическим артритом. К 12-й неделе ответ по критериям Американской коллегии ревматологов (ACR20) был достигнут у 42% пациентов в группе устекинумаба по сравнению с 14% в группе плацебо.

В масштабном исследовании III фазы PSUMMIT 1 (n=615) взрослые пациенты с активным псориатическим артритом получали устекинумаб 45 мг, 90 мг или плацебо на 0, 4-й неделе и далее каждые 12 недель. К 24-й неделе критериев ответа ACR20 достигли достоверно большее число пациентов:

• 87 из 205 (42,4%) в группе 45 мг (P < 0,0001 по сравнению с плацебо);
• 101 из 204 (49,5%) в группе 90 мг (P < 0,0001 по сравнению с плацебо);
• 47 из 206 (22,8%) в группе плацебо.

Нежелательные явления при терапии устекинумабом

Спектр нежелательных реакций устекинумаба соответствует профилю безопасности класса генно-инженерных биологических препаратов.

• Инфекции: Устекинумаб может повышать восприимчивость к инфекциям и риск реактивации латентных очагов. Описаны случаи тяжелых бактериальных, микотических и вирусных инфекций.
• Злокачественные новообразования: Являясь иммунодепрессантом, препарат теоретически способен повышать риск опухолевого роста. В клинических исследованиях неоплазии были зафиксированы у 0,4% пациентов (включая рак молочной железы, толстой кишки, опухоли головы и шеи, почек, предстательной и щитовидной желез). Безопасность устекинумаба у пациентов со злокачественными процессами в анамнезе не установлена.
• Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ / RPLS): Редкий неврологический синдром, проявляющийся головной болью, судорогами, спутанностью сознания и зрительными расстройствами. В ходе клинической программы (3523 пациента) был зарегистрирован 1 случай СОЗЛ после 12 инъекций препарата; явление полностью регрессировало на фоне отмены устекинумаба и симптоматической терапии. При подозрении на СОЗЛ препарат отменяют немедленно.
• Пострегистрационный опыт: Описаны тяжелые аллергические реакции, включая ангионевротический отек, бронхоспазм, артериальную гипотензию, а также сыпь и генерализованную крапивницу.
• Наиболее частые явления (> 3%): назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей, головная боль, повышенная утомляемость. Реакции в месте инъекции (эритема, зуд, болезненность, уплотнение, гематома) и флегмона/целлюлит отмечались менее чем в 1% случаев.

Долгосрочная безопасность

Обобщенный анализ 5-летних данных 4 рандомизированных исследований (включая PHOENIX 1, 2 и ACCEPT, суммарно 3117 пациентов, из них 838 получали терапию ≥ 5 лет) показал:

• Частота серьезных инфекций, немеланомного рака кожи, других злокачественных опухолей и сердечно-сосудистых катастроф оставалась стабильной на протяжении всех 5 лет наблюдения без тенденции к нарастанию.
• Кумулятивной или дозозависимой токсичности при длительном применении устекинумаба выявлено не было.

Режим дозирования и способ применения

• Устекинумаб вводится в виде подкожных инъекций.
• Для пациентов с массой тела ≤ 100 кг рекомендуемая доза составляет 45 мг на 0-й и 4-й неделях, затем каждые 12 недель.
• Для пациентов с массой тела > 100 кг рекомендуемая доза составляет 90 мг на 0-й и 4-й неделях, затем каждые 12 недель.
• Места инъекций следует чередовать (передняя брюшная стенка, бедра, плечи, ягодицы); препарат не вводят в зоны с активным воспалением, повреждениями, гематомами или уплотнениями.
• Колпачок иглы предварительно заполненного шприца содержит натуральный каучук (производное латекса), поэтому лицам с аллергией на латекс следует избегать контакта с ним.

Меры предосторожности

• Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с хроническими или рецидивирующими инфекциями в анамнезе. Терапию не начинают до полного купирования острого инфекционного процесса.
• Учитывая генетическую роль ИЛ-12/23 в защите от микобактериальных и сальмонеллезных инфекций, блокада этих путей может повышать восприимчивость к диссеминированным формам нетуберкулезных микобактериозов и инфекциям, вызванным Salmonella.
• Препарат противопоказан при активном туберкулезе. Перед инициацией терапии обязателен скрининг на латентный туберкулез (рентгенография органов грудной клетки, реакция Манту и/или квантифероновый тест / IGRA).
• Вакцинация БЦЖ противопоказана в период лечения устекинумабом, в течение одного года до начала терапии и одного года после ее отмены. Введение любых живых вакцин на фоне терапии устекинумабом запрещено.
• Неживые (инактивированные) вакцины могут не обеспечивать достаточный защитный титр антител на фоне иммуносупрессивного действия препарата.

Противопоказания

Гиперчувствительность к устекинумабу или любому вспомогательному веществу препарата, активные клинически значимые инфекции (включая активный туберкулез), детский возраст (в зависимости от зарегистрированных локальных показаний) и период грудного вскармливания.

Лекарственные взаимодействия

• Специальных исследований взаимодействия устекинумаба с другими лекарственными средствами не проводилось.
• При инициации устекинумаба у пациентов, получающих препараты, метаболизирующиеся изоферментами CYP450 с узким терапевтическим индексом (например, варфарин, циклоспорин), рекомендуется мониторинг их концентрации или терапевтического эффекта с возможной коррекцией доз.
• Одновременное применение устекинумаба с другими системными иммунодепрессантами или фототерапией подробно не изучалось.

Особые группы пациентов

Беременность (категория B)

Контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Применение возможно только в случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяется ли устекинумаб с грудным молоком у человека. Следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или отмене терапии с учетом важности лечения для матери.

Применение в педиатрии

Безопасность и эффективность препарата изучались у подростков в возрасте от 12 до 17 лет со среднетяжелым и тяжелым течением бляшечного псориаза; профиль переносимости был сопоставим с таковым у взрослых пациентов.

Пациенты пожилого возраста

Клинически значимых различий в фармакокинетике, эффективности и безопасности устекинумаба у лиц старше 65 лет по сравнению с более молодыми пациентами не выявлено.

Передозировка

В клинических исследованиях внутривенное введение устекинумаба в дозах до 4,5 мг/кг однократно не сопровождалось дозолимитирующей токсичностью. В случае передозировки рекомендовано тщательное наблюдение за состоянием пациента и проведение стандартной симптоматической терапии.