Что такое PAPA-синдром?

PAPA-синдром — это акроним, образованный от начальных букв английских названий входящих в него патологий: пиогенный артрит (Pyogenic Arthritis), гангренозная пиодермия (Pyoderma gangrenosum) и акне (Acne). Это редкое генетическое аутовоспалительное заболевание, поражающее преимущественно суставы и кожу. Его также называют синдромом PAPGA (Pyogenic Arthritis, Pyoderma Gangrenosum and Acne).

PAPA-синдром наследуется по аутосомно-доминантному типу, что означает 50%-ную вероятность передачи мутантного гена от больного родителя ребенку. Заболевание, как правило, манифестирует в раннем детском возрасте с суставного синдрома (артрита), тогда как кожные проявления становятся наиболее выраженными в пубертатном периоде.

Причиной синдрома являются мутации в гене PSTPIP1, картированном на хромосоме 15q24-q25.1. Выявлены две мутации, затрагивающие структуру белка CD2-связывающего протеина 1 (CD2BP1). Этот белок участвует в каскаде регуляции воспаления, общем с другими наследственными аутовоспалительными синдромами, такими как семейная средиземноморская лихорадка, синдром гипериммуноглобулинемии D с периодической лихорадкой (HIDS), синдромы периодической лихорадки, синдром Макла — Уэллса (MWS), мультисистемное воспалительное заболевание неонатального возраста (NOMID/CINCA) и семейный холодовой аутовоспалительный синдром (FCAS). Точные механизмы, посредством которых мутация гена приводит к клиническим проявлениям, продолжают активно изучаться.

Ассоциированные синдромы

Описаны и другие аутовоспалительные состояния со сходной клинической картиной и генетическими изменениями:

Как диагностируется PAPA-синдром?

Для постановки клинического диагноза часто достаточно характерного симптомокомплекса и отягощенного семейного анамнеза, однако в специализированных генетических лабораториях доступно молекулярно-генетическое тестирование.

Клинические проявления PAPA-синдрома

Артрит является ведущим проявлением заболевания, отличающимся ранним дебютом в детском возрасте и деструктивным течением. Пациенты нередко связывают приступы воспаления суставов с предшествующей незначительной травмой. Повторные эпизоды стерильного гнойного синовита приводят к необратимому разрушению суставов, требующему эндопротезирования. Современные терапевтические подходы направлены на предотвращение столь тяжелой деструкции тканей.

Гангренозная пиодермия проявляется с вариабельной пенетрантностью (встречается не у всех пациентов). Она манифестирует длительно незаживающими язвами с характерными подрытыми фиолетово-синюшными краями. Важным диагностическим признаком является феномен патергии — появление язвенных дефектов на месте минимального механического повреждения кожи. Описано развитие очагов в области послеоперационных рубцов после эндопротезирования суставов, в местах пункций вен и установки сосудистых катетеров.

Акне развивается у большинства пациентов, но может иметь различную тяжесть. Как правило, наблюдаются тяжелые узловато-кистозные формы угревой сыпи, которые при отсутствии адекватного лечения приводят к формированию грубых рубцов.

Биопсия кожи

При гистологическом исследовании пораженных тканей (как биоптата синовиальной оболочки, так и биоптата кожи) определяется выраженная нейтрофильная воспалительная инфильтрация без признаков бактериальной инфекции. Биопсия очагов гангренозной пиодермии выявляет изъязвление эпидермиса и массивный нейтрофильный инфильтрат в дерме.

Лечение PAPA-синдрома

Для контроля акне назначают системные антибактериальные препараты тетрациклинового ряда или системный изотретиноин.

Основным прорывом в лечении артрита и гангренозной пиодермии стало применение генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП). Это лекарственные средства, целенаправленно блокирующие специфические провоспалительные цитокины; они также доказали свою высокую эффективность в терапии ревматоидного артрита и псориаза.

Ингибиторы фактора некроза опухоли (ФНО-альфа) (инфликсимаб, этанерцепт, адалимумаб) и блокаторы рецепторов интерлейкина-1 (анакинра) демонстрируют выраженный терапевтический эффект при резистентных формах артрита и гангренозной пиодермии у пациентов с синдромом PAPA.

Литература

  1. Lindor NM, Arsenault TM, Solomon H, Seidman CE, McEvoy MT. A new autosomal dominant disorder of pyogenic sterile arthritis, pyoderma gangrenosum, and acne: PAPA Syndrome. Mayo Clin Proc 1997; 72:611-5.
  2. Wise CA, Bennett LB, Pascual V, Gillum JD, Bowcock AM. Localization of a gene for familial recurrent arthritis. Arthritis Rheum. 2000 Sep; 43(9):2041-5.
  3. Cortis E, De Benedetti F, Insalaco A, Cioschi S, Muratori F, D’Urbano LE, Ugazio AG. Abnormal production of the tumour necrosis factor alpha and clinical efficacy of the TNF Inhibitor Etanercept in a patient with PAPA syndrome. J Pediatr. 2004 Dec; 145 (6): 851-5. Erratum in: J Pediatr. 2005 Feb; 146(2):193.
  4. Yeon HB, Lindor HM, Seidman JG, Seidman CE et al. Pyogenic Arthritis, Pyoderma Gangrenosum, and Acne Syndrome Maps to Chromosome 15q. Am J Hum Genet 2000; 66:1443-8.
  5. Wise CA, Gillum JD, Seidman CE, Lindor NM, Veile R, Bashiardes S, Lovett M. Mutations in CD2BP1 disrupt binding to PTP PEST and are responsible for PAPA syndrome, an autoinflammatory disorder. Hum Mol Genet. 2002 Apr 15; 11(8): 961-9.
  6. Shoham NG, Centola M, Mansfield E, Hull KM, Wood G, Wise CA, Kastner DL. Pyrin binds the PSTPIP1/CD2BP1 protein, defining familial Mediterranean fever and PAPA syndrome as disorders in the same pathway. Proc Natl Acad Sci USA. 2003 Nov 11; 100(23): 13501-6.
  7. McDermott MF, Aksentijevich I. The Autoinflammatory syndromes. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2002; 2(6): 511-516.
  8. Dierselhuis MP, Frenkel J, Wulffraat NM, Boelens JJ. Anakinra for flares of pyogenic arthritis in PAPA syndrome. Rheumatology (Oxford). 2005 Jan 5.
  9. Stichweh DS, Punaro M, Pascual V. Dramatic improvement of pyoderma gangrenosum with infliximab in a patient with PAPA Syndrome. 2005 May-Jun; 22(3): 262-5.

Материалы DermNet