Информацию об агонистах опиоидных рецепторов см. в статье агонисты опиоидных рецепторов в дерматологии.

Что такое налтрексон и налоксон?

Налтрексон и налоксон — конкурентные антагонисты опиоидных рецепторов, обладающие высоким сродством к мю- (μ) опиоидным рецепторам. Они также проявляют аффинность к каппа- (κ) и дельта- (δ) опиоидным рецепторам, однако в меньшей степени.

Для чего применяются налтрексон и налоксон?

Налтрексон используется для поддержания ремиссии при расстройствах, связанных с употреблением алкоголя и опиоидов, за счет подавления патологического влечения (тяги). В фиксированной комбинации с бупропионом налтрексон одобрен FDA в качестве препарата для снижения массы тела (торговое наименование Contrave®).

В последнее время растет клинический интерес к применению низких доз налтрексона (low-dose naltrexone, LDN) при воспалительных заболеваниях и синдромах хронической боли. Под LDN понимают дозировку порядка 1–5 мг в сутки. Для сравнения: стандартная пероральная доза при лечении алкогольной или опиоидной зависимости составляет 50–100 мг в сутки.

К показаниям офф-лейбл для применения LDN относятся:

Налоксон используется для экстренного купирования токсического действия опиоидов или их передозировки.

Применение в дерматологии (офф-лейбл)

Налтрексон

В стандартных дозах (50–100 мг/сут перорально):

В низких дозах (1–5 мг/сут перорально):

Налоксон

Болезнь Хейли–Хейли подмышечной локализации — низкие дозы налтрексона могут быть эффективны при этом заболевании

Проявления узловатой почесухи могут уменьшаться на фоне терапии стандартными дозами налтрексона

Противопоказания и меры предосторожности

Налтрексон

Противопоказания:

  • Одновременный прием опиоидов или предполагаемая необходимость в опиоидной анальгезии (например, в раннем послеоперационном периоде)
    • Пациенты могут испытывать некупируемый болевой синдром и требовать чрезмерно высоких доз опиоидов, что сопряжено с высоким риском угнетения дыхания.
    • Терапия низкими дозами налтрексона может быть продолжена в индивидуальном порядке по решению врача.
  • Опиоидная зависимость
    • Налтрексон способен спровоцировать синдром острой опиоидной отмены, который протекает тяжело и в редких случаях угрожает жизни.
    • Перед началом приема налтрексона обязателен этап детоксикации под строгим медицинским контролем.
  • Острый синдром отмены опиоидов
  • Реакции гиперчувствительности к налтрексону или вспомогательным веществам препарата
  • Острый гепатит или печеночная недостаточность
    • Гепатотоксический эффект отмечался при превышении стандартной терапевтической дозы в пять раз.

Меры предосторожности:

  • Беременность и период лактации — недостаточно данных по безопасности
  • Детский возраст — профиль безопасности у пациентов младше 18 лет не определен
  • Активные заболевания печени, включая компенсированный цирроз — требуется регулярный мониторинг функции печени
  • Нарушение функции почек
  • Повышенная чувствительность к опиоидам после прекращения приема налтрексона
    • Пациентов необходимо предупредить о том, что реакция на опиоиды может развиваться при дозах, значительно меньших, чем переносились ранее.
    • Возросшая чувствительность создает критический риск случайной передозировки опиоидами с фатальным угнетением дыхательного центра.

Налоксон

Противопоказания:

Абсолютных противопоказаний к экстренному применению налоксона не существует. Единственным относительным противопоказанием выступает гиперчувствительность к налоксону или компонентам препарата.

Меры предосторожности:

  • Одновременная терапия опиоидными анальгетиками
  • Опиоидная зависимость
    • Налоксон может индуцировать острый синдром отмены, однако благодаря короткому периоду полувыведения симптомы обычно регрессируют в течение 30–60 минут.
  • Сердечно-сосудистые заболевания или сопутствующий прием потенциально кардиотоксических лекарственных средств
  • Эпилепсия и судорожные припадки в анамнезе
  • Нарушения функции почек или печени — коррекция дозы не требуется
  • Повреждение слизистой оболочки полости носа или дефекты носовой перегородки — возможно ухудшение всасывания при интраназальном введении.

Налоксон считается совместимым с беременностью и грудным вскармливанием при наличии жизненных показаний.

Фармакологические особенности налтрексона и налоксона

Налтрексон обычно назначается перорально и имеет период полувыведения около 5 часов. Его активный метаболит, 6β-налтрексол, имеет период полувыведения 15 часов. Время действия налтрексона может быть существенно увеличено при использовании подкожных имплантатов или пролонгированных внутримышечных инъекций (депо-форм).

Налоксон вводится парентерально (внутривенно, подкожно или внутримышечно) либо в виде назального спрея; его период полувыведения составляет от 30 до 90 минут.

Несмотря на отсутствие официальной регистрации регуляторными органами для терапии дерматологических заболеваний, накапливающиеся данные серий клинических случаев и небольших исследований подтверждают целесообразность их применения офф-лейбл. Для стандартизации схем дозирования, подтверждения эффективности и оценки долгосрочной безопасности требуются масштабные рандомизированные контролируемые исследования.

Низкие дозы налтрексона (LDN)

Предполагается, что терапевтический эффект LDN обусловлен транзиторной блокадой опиоидных рецепторов: препарат связывается с ними всего на 4–6 часов (в отличие от 24–48 часов при стандартном режиме дозирования). Такая прерывистая блокада запускает компенсаторную гиперпродукцию эндогенных опиоидов и компенсаторное повышение экспрессии самих опиоидных рецепторов (up-regulation).

Кроме того, LDN выступает антагонистом Toll-подобных рецепторов 4 (TLR4) на клетках микроглии — ключевых иммунокомпетентных клетках ЦНС. Это ингибирует высвобождение провоспалительных цитокинов. Сочетание усиленного эндогенного опиоидного сигналинга и модуляции микроглии обеспечивает системный противовоспалительный и антиноцицептивный эффект.

(Подробнее об опиоидных рецепторах см. статью агонисты опиоидных рецепторов в дерматологии).

Каковы преимущества налтрексона и налоксона?

  • Оба препарата характеризуются благоприятным профилем безопасности и в подавляющем большинстве случаев хорошо переносятся.
  • При длительном применении не развивается лекарственная толерантность или зависимость.
  • Налтрексон является относительно доступным и недорогим лекарственным средством.

Каковы недостатки налтрексона и налоксона?

  • Отсутствие одобренных регуляторами официальных показаний и стандартизированных протоколов дозирования при кожных заболеваниях.
  • Лекарственные формы с низкими дозами налтрексона (LDN) отсутствуют в промышленном производстве в большинстве стран и требуют индивидуального аптечного изготовления (экстемпоральной рецептуры).

Побочные эффекты и риски

У пациентов без опиоидной зависимости тяжелые нежелательные реакции развиваются крайне редко; большинство побочных эффектов носят легкий и преходящий характер.

Налтрексон

Нежелательные реакции при приеме низких доз налтрексона, как правило, выражены значительно слабее и встречаются реже, чем при стандартном дозировании. К ним относятся:

  • Спазмы в животе, тошнота и диарея
  • Повышенная утомляемость и головокружение
  • Бессонница и яркие сновидения.

В редких наблюдениях описано парадоксальное усиление зуда на фоне приема налтрексона при холестазе и зуде, ассоциированном с грибовидным микозом.

Налоксон

В контексте экстренного купирования опиоидной передозировки у послеоперационных пациентов зафиксированы единичные случаи желудочковой тахикардии, фибрилляции предсердий, отека легких и остановки сердца после введения налоксона. Большинство этих пациентов страдали фоновыми сердечно-сосудистыми заболеваниями либо получали сопутствующие потенциально кардиотоксичные препараты; прямая причинно-следственная связь окончательно не доказана.