Информация об антагонистах опиоидных рецепторов представлена в статье: налтрексон и налоксон.

Что такое агонисты опиоидных рецепторов?

Агонисты опиоидных рецепторов (в обиходе называемые «опиоидами») — это химические соединения, которые связываются с опиоидными рецепторами и активируют их. Опиоидные рецепторы относятся к семейству рецепторов, сопряженных с G-белком (GPCR), и экспрессируются на мембранах клеток различных органов и систем, включая:

  • Центральную и периферическую нервную систему
  • Кожу
  • Эндокринную систему
  • Желудочно-кишечный тракт.

Выделяют три классических типа опиоидных рецепторов: мю (μ)-опиоидные рецепторы (MOR), каппа (κ)-опиоидные рецепторы (KOR) и дельта (δ)-опиоидные рецепторы (DOR).

Тип опиоидного рецептора

Эндогенный лиганд

Эффекты активации

Мю-опиоидный рецептор (MOR)

Эндорфины и эндоморфины

Анальгезия, седация, угнетение дыхания, эйфория, зуд, вазодилатация, запор, формирование физической зависимости

Каппа-опиоидный рецептор (KOR)

Динорфины

Анальгезия, седация, дисфория, диурез, психомиметические эффекты (психотическая симптоматика)

Дельта-опиоидный рецептор (DOR)

Энкефалины

Анальгезия и запор

Для чего применяются агонисты опиоидных рецепторов?

Опиоиды составляют основу терапии болевого синдрома умеренной и выраженной интенсивности. Опиоидные анальгетики, используемые в клинической практике (например, морфин, фентанил, оксикодон и трамадол), действуют преимущественно как агонисты MOR.

Другие недерматологические показания включают:

  • Купирование диареи (например, лоперамид, дифеноксилат);
  • Лечение опиоидной зависимости (например, бупренорфин, метадон);
  • Подавление кашлевого рефлекса (например, кодеин, гидрокодон).

Дерматологические показания

Агонисты каппа-опиоидных рецепторов рассматриваются как перспективный терапевтический класс для купирования рефрактерного кожного зуда.

Дифеликефалин (Difelikefalin)

Налфурафин (Nalfurafine)

  • Умеренно селективный агонист KOR, проникающий через гематоэнцефалический барьер (центрального действия).
  • Одобрен в Японии для лечения ХБП-аЗ у взрослых пациентов на гемодиализе (2009 г.) и холестатического зуда (2015 г.).
    • Remitch ® — выпускается в форме пероральных таблеток.

Налбуфин (Nalbuphine)

Анрикефон (Anrikefon)

  • Селективный агонист KOR периферического действия.
  • Применение off-label: ХБП-аЗ (фаза III клинического исследования).

*Парциальные агонисты функционально способны вести себя как антагонисты, блокируя максимальный эффект присутствующего полного агониста.

Каковы противопоказания и меры предосторожности при применении опиоидных агонистов?

Опиоидный агонист

Противопоказания

Меры предосторожности

Дифеликефалин (KORSUVA ®) — агонист KOR

Гиперчувствительность к препарату или вспомогательным веществам в анамнезе

  • Одновременное применение средств, угнетающих ЦНС (анксиолитики, седативные, антипсихотики), может вызывать головокружение, сонливость, изменение психического статуса и нарушения походки.
  • Может снижать скорость психомоторных реакций: рекомендуется воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих концентрации внимания (вождение автотранспорта, работа с механизмами), до выяснения индивидуальной переносимости.
  • С осторожностью применять у пациентов с нарушениями целостности гематоэнцефалического барьера (опухоли головного мозга, метастазы в ЦНС, болезнь Альцгеймера поздних стадий).
  • Не рекомендуется при тяжелой печеночной недостаточности (класс C по Чайлд — Пью) из-за отсутствия данных о безопасности.
  • Не рекомендуется во время беременности и лактации (грудного вскармливания) ввиду отсутствия данных о безопасности.
  • Не рекомендуется в педиатрической популяции.

Налбуфин — смешанный агонист KOR и парциальный агонист MOR

  • Гиперчувствительность к препарату или вспомогательным веществам
  • Выраженное угнетение дыхания
  • Подтвержденная или подозреваемая кишечная непроходимость, включая паретический илеус
  • Острый приступ или тяжелое течение бронхиальной астмы при отсутствии реанимационного оборудования
  • Черепно-мозговая травма и синдром внутричерепной гипертензии
  • Одновременное назначение депрессантов ЦНС может привести к глубокой седации, депрессии дыхания, коме и летальному исходу.
  • Ухудшение психомоторных реакций: следует избегать управления транспортом и потенциально опасной деятельности.
  • Артериальная гипотензия: способен вызывать ортостатический коллапс, повышая риск падений.
  • Провокация синдрома отмены опиоидов: назначение пациентам с зависимостью от полных агонистов MOR (героин, оксикодон) вызывает острую абстиненцию.

Налфурафин (Remitch ®) — агонист KOR

Гиперчувствительность к препарату или вспомогательным веществам в анамнезе

  • Сонливость и головокружение: воздерживаться от видов деятельности, требующих высокой скорости реакций, до адаптации к препарату.
  • Эндокринные нарушения: может приводить к гиперпролактинемии, снижению уровней общего тестостерона и тиреоидных гормонов.
  • Не рекомендуется при тяжелой печеночной недостаточности (класс C по Чайлд — Пью).
  • Не рекомендуется в период беременности и лактации.
  • Не рекомендуется детям.

Роль опиоидной системы в физиологии кожи

Опиоидные рецепторы и эндогенные лиганды присутствуют во всех структурных элементах кожи, включая кератиноциты, меланоциты, придатки кожи, резидентные иммунные клетки дермы и кожные нервные окончания.

Кожная опиоидная система участвует в регуляции множества биологических процессов, среди которых:

  • Периферическая модуляция зуда, ноцицепции и воспалительного ответа;
  • Клеточная адгезия, дифференцировка и миграция эпителиоцитов в интактной коже и процессах заживления ран;
  • Поддержание целостности эпидермального барьера;
  • Меланогенез в меланоцитах, регуляция цикла волосяных фолликулов и липогенез в себоцитах.

Кожный зуд (прурит)

Баланс между передачей сигналов через MOR и KOR имеет решающее значение в патогенезе зуда, что делает опиоидную систему привлекательной мишенью для новых противозудных лекарственных средств.

Агонизм MOR и антагонизм KOR, как правило, обладают пруритогенным эффектом (провоцируют зуд). Это объясняет, почему зуд является распространенной нежелательной реакцией на опиоидные анальгетики, особенно при нейроаксиальном введении (например, эпидуральном введении морфина). Напротив, блокада MOR (антагонизм) и активация KOR (агонизм) оказывают отчетливое противозудное действие.

Подробнее об антагонистах MOR см. в статье: налтрексон и налоксон.

Преимущества и недостатки агонистов опиоидных рецепторов

Преимущества

  • Агонисты KOR лишены эйфоризирующего действия, присущего агонистам MOR, что обусловливает минимальный риск злоупотребления и формирования лекарственной зависимости.
  • Дифеликефалин:
    • В клинических исследованиях III фазы (KALM-1 и KALM-2) при уремическом зуде статистически значимо большее число пациентов достигло снижения зуда на ≥3 балла по числовой шкале оценки худшего зуда (WI-NRS) к 12-й неделе терапии по сравнению с плацебо (51,1% против 35,2%, p<0,001).
    • Являясь препаратом периферического действия, он практически не вызывает дисфории и психомиметических нарушений, характерных для проникающих в ЦНС агонистов KOR.

Недостатки

  • Дифеликефалин одобрен исключительно для внутривенного болюсного введения, что ограничивает широту его амбулаторного применения.
  • Налфурафин зарегистрирован только на территории Японии и Южной Кореи.
  • Анрикефон и налбуфин пока не зарегистрированы регуляторными органами в качестве противозудных средств или для лечения других дерматозов.
  • Риски развития толерантности и синдрома отмены при длительном применении агонистов KOR в настоящее время остаются недостаточно изученными.

Побочные эффекты агонистов опиоидных рецепторов

Агонисты MOR центрального действия

  • Седация и угнетение дыхательного центра
  • Лекарственная зависимость и аддикция
  • Опиоид-индуцированная гипералгезия
  • Неонатальный опиоидный абстинентный синдром (при приеме матерью во время беременности)
  • Кожный зуд
  • Надпочечниковая недостаточность
  • Артериальная гипотензия
  • Головокружение
  • Нарушения моторики ЖКТ: обстипация (запоры), гастроэзофагеальный рефлюкс, задержка опорожнения желудка, метеоризм
  • Тошнота и рвота
  • Острая задержка мочи

Парциальные агонисты MOR центрального действия

  • Провокация острого синдрома отмены у пациентов с опиоидной зависимостью
  • Нивелирование (реверсия) анальгетического эффекта
  • Тошнота и рвота

Агонисты KOR центрального действия

  • Дисфория и психомиметические феномены (галлюцинации, расстройства восприятия)
  • Седация и системное головокружение
  • Тошнота и рвота

Агонисты KOR периферического действия

  • Сонливость и головокружение
  • Тошнота и рвота
  • Головная боль

Официальные инструкции по медицинскому применению лекарственных препаратов служат первоисточником информации относительно зарегистрированных показаний, режимов дозирования и профиля безопасности. Сверяйтесь с локальными формулярами и реестрами лекарственных средств вашей страны.