Что такое наследственный ангионевротический отек?

Наследственный ангионевротический отек (НАО) — это семейное заболевание, характеризующееся рецидивирующими приступами самокупирующегося отека. Патологический процесс может поражать кожу, желудочно-кишечный тракт и дыхательные пути.

Кто подвержен наследственному ангионевротическому отеку?

НАО наследуется по аутосомно-доминантному типу: если один из родителей имеет мутантный ген, вероятность передачи заболевания потомству составляет 50%. Примерно в 25% случаев патология возникает в результате спонтанных мутаций de novo.

Распространенность НАО составляет приблизительно 1 случай на 50 000 человек. Заболевание встречается с одинаковой частотой у представителей всех этнических групп и обоих полов.

Причины возникновения наследственного ангионевротического отека

Ген, кодирующий C1-ингибитор (C1-INH), расположен на 11-й хромосоме; на сегодняшний день описано около 200 мутаций данного гена.

Наиболее распространенный вариант НАО связан с дефицитом функционального ингибитора C1-эстеразы (C1-INH) — ингибитора сериновых протеаз, который регулирует активацию классического каскада комплемента и подавляет спонтанную активацию компонента комплемента C1 (рис. 1).

C1-INH также регулирует контактную систему (калликреин-кининовую систему), которая участвует в процессах воспаления и свертывания крови. В нее входят фактор XII, фактор XIIa, калликреин и высокомолекулярный кининоген. Активация этих компонентов приводит к образованию брадикинина — пептида с выраженным провоспалительным действием. Дефицит функционального C1-INH приводит к избыточному накоплению брадикинина.

Брадикинин связывается со своими рецепторами на эндотелиальных клетках сосудов, резко увеличивая проницаемость сосудистой стенки, что и вызывает развитие ангионевротического отека.

Рисунок 1. Клинические критерии подозрения на наследственный ангионевротический отек

Клиническое подозрение на наследственный ангионевротический отек

Классификация наследственного ангионевротического отека

В зависимости от патогенеза выделяют три типа НАО (рис. 2).

Тип I

  • Характеризуется снижением секреции и низким уровнем циркулирующего C1-INH в плазме.
  • Составляет 80–85% всех случаев заболевания.

Тип II

  • Уровень C1-INH в сыворотке может быть нормальным или даже повышенным, однако белок является функционально неполноценным (дисфункциональным).
  • Составляет 15–20% случаев.

Тип III

  • Клиническая картина идентична типам I и II, однако уровень и функциональная активность C1-INH остаются в пределах нормы.
  • Обусловлен как минимум тремя известными генными мутациями, включая мутацию гена F12, кодирующего фактор свертывания крови XII, что делает его гиперчувствительным к активации плазмином.

Рисунок 2. Типы наследственного ангионевротического отека

Типы наследственного ангионевротического отека

Клинические проявления наследственного ангионевротического отека

Первые симптомы заболевания, как правило, манифестируют в детском возрасте, усиливаются в период пубертата и персистируют на протяжении всей жизни.

У пациентов, не получающих базисную терапию, приступы возникают в среднем каждые 7–14 дней, однако частота может варьировать от одного эпизода каждые 3 дня до крайне редких проявлений.

У трети пациентов с НАО в качестве продромального симптома возникает маргинальная эритема (erythema marginatum), которую нередко ошибочно принимают за крапивницу. Маргинальная эритема представляет собой незудящую форму кольцевидной эритемы, традиционно ассоциируемую с острой ревматической лихорадкой. Высыпания могут быть статичными либо центробежно распространяться по периферии.

Ангиоотек обычно нарастает в течение первых 24 часов, после чего постепенно разрешается за 2–5 дней. Отек может локализоваться на верхних и нижних конечностях, кистях, стопах или в брюшной полости. Орофарингеальный отек развивается реже. Во время одной атаки может поражаться как одна, так и несколько анатомических областей; характерна асимметрия поражения.

Стресс и травмы (включая оперативные вмешательства) способны провоцировать обострения, однако большинство приступов НАО возникает спонтанно без видимой причины.

Осложнения

Абдоминальная атака при НАО сопровождается интенсивной болью в животе, тошнотой и рвотой; такую клиническую картину часто ошибочно принимают за «острый живот». При осмотре перистальтические шумы могут отсутствовать, выявляется защитное напряжение мышц передней брюшной стенки (дефанс). Вследствие этого многие пациенты с недиагностированным НАО подвергаются необоснованным полостным операциям.

Отек гортани представляет непосредственную угрозу для жизни. Согласно историческим данным, асфиксия и летальный исход наступали более чем у 30% пациентов с НАО при отсутствии своевременной помощи.

Проявления ангиоотека приводят к выраженной инвалидизации и эстетическому дефекту. Пациенты часто страдают от депрессии, повышенной тревожности, снижения работоспособности и значительного ухудшения качества жизни.

Диагностика

НАО относится к редким (орфанным) заболеваниям, в связи с чем врачи общей практики сталкиваются с ним нечасто. Это нередко приводит к поздней верификации диагноза. Врачу следует заподозрить НАО у любого пациента с рецидивирующими атаками ангиоотека при отсутствии уртикарных высыпаний (крапивницы).

Лабораторная панель должна включать исследование компонентов комплемента (рис. 3).

  • У большинства пациентов с НАО выявляется снижение уровня C4-компонента при нормальных значениях C1 и C3.
  • В межприступный период уровень C4 может быть нормальным, поэтому исследование рекомендуется повторить во время острой атаки.
  • При сниженном уровне C4 определение антигенного и функционального уровней C1-INH подтверждает диагноз и позволяет дифференцировать НАО I и II типов.
  • Если уровни C4 и C1-INH остаются в пределах нормы, следует подозревать НАО III типа. В 20–25% таких случаев выявляется мутация гена фактора XII либо иные генетические дефекты.

Рисунок 3. Точки приложения ингибитора C1-эстеразы

Точки приложения ингибитора C1-эстеразы

Дифференциальная диагностика

Дифференциальный диагноз при НАО проводится со следующими состояниями:

Приобретенный ангионевротический отек

Приобретенный ангиоотек (ПАО) развивается на фоне лимфопролиферативных заболеваний, например, B-клеточной лимфомы (тип I), или в результате выработки аутоантител (преимущественно класса IgG) против C1-INH (тип II). Для дифференциации приобретенной и наследственной форм применяется количественное определение C1q: при НАО уровень C1q в норме, тогда как при ПАО он значительно снижен при схожем профиле C1-INH и C4.

Острый аллергический ангиоотек

Развивается в ответ на контакт с известным триггером-аллергеном и обусловлен массивным выбросом гистамина, сопровождаясь крапивницей и выраженным кожным зудом. Антигистаминные препараты высокоэффективны при аллергическом отеке, но абсолютно неэффективны при НАО. Лабораторные показатели системы комплемента при аллергическом отеке соответствуют нормальным значениям.

Ангиоотек, индуцированный ингибиторами АПФ

Развивается вследствие блокирования распада брадикинина под действием ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Уровни компонентов комплемента в сыворотке крови остаются в пределах нормы.

Хроническая спонтанная крапивница с ангиоотеками

Хроническая спонтанная крапивница классифицируется как аутоиммунное состояние. Показатели системы комплемента остаются интактными.

Лечение наследственного ангионевротического отека

Пациентам с НАО категорически рекомендуется избегать триггерных факторов, способных спровоцировать приступ (ингибиторы АПФ, эстрогенсодержащие препараты). Поскольку психоэмоциональный стресс выступает частым пусковым фактором, целесообразны мероприятия по снижению уровня стресса.

Терапевтическая тактика включает три основных направления:

  • Долгосрочная (базисная) профилактика;
  • Краткосрочная профилактика (например, перед стоматологическими или хирургическими манипуляциями);
  • Купирование острых приступов.

Долгосрочная профилактика

Показана пациентам с частыми или тяжелыми рецидивами. Применяются следующие группы препаратов:

  • Аттенуированные андрогены (даназол, станозолол, метилтестостерон, оксандролон);
  • Антифибринолитики (транексамовая кислота);
  • Концентраты ингибитора C1-эстеразы плазмы человека (нанофильтрованные или плазменные C1-INH);
  • Прогестины (норэтистерон).

Андрогены противопоказаны при беременности, лактации, онкологических заболеваниях, вирусных гепатитах и в детском возрасте. Побочные эффекты андрогенов включают вирилизацию, набор массы тела, появление акне, артериальную гипертензию и атерогенез. С целью снижения риска побочных явлений препарат подбирают в минимально эффективной дозе.

Точный механизм действия транексамовой кислоты при НАО остается не до конца ясным. К побочным эффектам относятся диспепсические расстройства, диарея, миалгия и риск тромбообразования.

Краткосрочная профилактика

Показана перед плановыми хирургическими операциями и инвазивными стоматологическими вмешательствами.

По возможности до процедуры назначаются современные таргетные препараты: концентрат C1-ингибитора плазмы человека, ингибитор калликреина (экаллантид) или антагонист рецепторов брадикинина BDKRB2 (икатибант).

Альтернативным вариантом является прием даназола или транексамовой кислоты за 5 дней до запланированной процедуры.

Купирование острых приступов

При развитии острой атаки необходимо как можно раньше ввести концентрат ингибитора C1-эстеразы, блокатор рецепторов брадикинина (икатибант) или ингибитор калликреина.

  • При недоступности таргетных средств возможно назначение высоких доз андрогенов или антифибринолитических препаратов.
  • Введение свежезамороженной плазмы (СЗП) может купировать приступ, однако несет риск парадоксального обострения за счет содержания компонентов субстрата.
  • Адреналин (эпинефрин) оказывает лишь незначительный клинический эффект.
  • Антигистаминные средства и системные глюкокортикостероиды при НАО неэффективны.

Обязательно проведение симптоматической и поддерживающей терапии, включая регидратацию и адекватное обезболивание.

Прогноз

Внедрение в клиническую практику современных таргетных препаратов значительно снизило показатели заболеваемости и летальности, существенно повысив продолжительность и качество жизни пациентов с НАО.