Что такое синдром базальноклеточного невуса?

Синдром базальноклеточного невуса — это редкий наследственный опухолевый синдром, характеризующийся ранним развитием множественных базальноклеточных карцином, одонтогенных кератокист челюстей, других новообразований и пороков развития.

Синдром базальноклеточного невуса (BCNS) наиболее широко известен как синдром Горлина (или синдром Горлина — Гольца); он также носит название синдрома невоидной базальноклеточной карциномы.

Множественные базальноклеточные карциномы (базалиомы) и рубцы

Ладонные ямки

Генетика синдрома базальноклеточного невуса (изображение предоставлено Genetics 4 Medics)

Кто входит в группу риска?

Синдром базальноклеточного невуса — это аутосомно-доминантное генетическое заболевание, поражающее мужчин и женщин с одинаковой частотой. Хотя патология встречается среди всех рас, расовая принадлежность влияет на заболеваемость и пенетрантность: синдром Горлина крайне редко диагностируется у темнокожих американцев и представителей азиатской популяции. Точную распространенность определить трудно: несмотря на высокую пенетрантность синдрома, его экспрессивность вариабельна, а в 50% случаев выявляются спорадические мутации de novo. Расчетная распространенность составляет от 1:57 000 до 1:256 000 человек.

В чем причина развития синдрома?

Синдром базальноклеточного невуса обусловлен генетическими мутациями, нарушающими сигнальный путь Sonic hedgehog (SHH), который играет ключевую роль в регуляции клеточной дифференцировки и эмбриогенеза. К генам, ассоциированным с синдромом Горлина, относятся PTCH1, PTCH2 и SUFU.

Каковы клинические проявления синдрома базальноклеточного невуса?

Кожные проявления

  • Множественные базальноклеточные карциномы (БКК) с ранним дебютом:
    • Обычно манифестируют к 20 годам;
    • Наиболее часто локализуются на открытых солнцу участках кожного покрова, однако могут возникать и в фотозащищенных зонах, например в области гениталий;
    • Представлены гладкими полушаровидными папулами диаметром 1–15 мм;
    • Клинически могут напоминать мягкие фибромы (акрохордоны), меланоцитарные невусы, гемангиомы или милиумы.
  • Точечные углубления (ямки) на коже ладоней и подошв (пальмоплантарные «pits»), выявляемые почти у 87% пациентов и нередко возникающие уже в детском возрасте;
  • Перепончатые сращения пальцев кистей и стоп;
  • Милиумы и эпидермоидные кисты.

Множественные БКК и рубцы

Рубцовые изменения после хирургического удаления многочисленных базальноклеточных карцином при синдроме базальноклеточного невуса

Синдром базальноклеточного невуса: ладонные ямки

Источник иллюстрации ладонных ямок у темнокожего пациента: Poladian K, Difato TC, Anderson KL, Taylor SL. Gorlin syndrome in a patient with skin type VI. Dermatol Online J. 2019;25(11):13030/qt64c4p1sq.

Скелетные аномалии

  • Характерный фенотип (дисморфия лицевого черепа) — увеличение окружности головы (макроцефалия), гипертелоризм, широкая переносица, выступающие лобные и теменные бугры, прогнатия нижней челюсти;
  • Аномалии костной системы: расщепленные (ребра Горлина), деформированные или сросшиеся ребра; кифосколиоз, клиновидная деформация позвонков; полидактилия, синдактилия; воронкообразная или килевидная деформация грудной клетки.

Опухоли

  • Одонтогенные кератокисты:
    • Носят множественный характер;
    • Обычно локализуются в теле или ветвях нижней челюсти;
    • Встречаются у 80% пациентов;
    • Манифестируют на втором–третьем десятилетии жизни;
    • Нередко протекают бессимптомно, однако могут приводить к патологическим переломам челюсти и нарушению прорезывания зубов.
  • Медуллобластома — развивается в детском возрасте, встречается у 5% больных; при этом лишь у 3% всех пациентов с медуллобластомой выявляется синдром невоидной БКК:
    • Риск развития возрастает в 20 раз у носителей мутации в гене SUFU.
  • Фибромы:
    • Фиброма сердца — выявляется у 2% детей;
    • Фибромы яичников — диагностируются у 20% женщин; часто двусторонние, склонные к кальцификации.
  • Рабдомиосаркома.

Офтальмологические нарушения

  • Помутнение роговицы, катаракта, глаукома, страбизм (косоглазие), аномальная пигментация сетчатки, врожденная слепота.

Другие проявления

  • Кальцификация серпа большого мозга (falx cerebri) у 90% пациентов к 20-летнему возрасту;
  • Гинекомастия и гипогонадизм у мужчин;
  • Двурогая матка;
  • Расщелина губы и/или неба («заячья губа», «волчья пасть»), высокое готическое небо;
  • Лимфатические кисты брыжейки;
  • Интеллектуальные нарушения легкой степени (до 5% случаев).

Особенности течения у пациентов с различными типами кожи

Базальноклеточные карциномы развиваются у 80–90% светлокожих пациентов с синдромом Горлина. У темнокожих пациентов может развиваться менее 2 очагов карциномы кожи за всю жизнь; у 20% темнокожих африканцев с синдромом Горлина кожные опухоли не возникают вовсе.

Осложнения

  • Агрессивная инвазивная БКК в области век или носа, приводящая к разрушению подлежащих тканей и отличающаяся высокой частотой рецидивирования после лечения;
  • Метастатический процесс (крайне редко);
  • Психосоциальная дезадаптация, вызванная множественными опухолями кожи и рубцовыми изменениями после их хирургического лечения.

Диагностика

Диагноз синдрома базальноклеточного невуса может быть установлен на основании клинических критериев, однако для верификации могут потребоваться инструментальные и генетические тесты, особенно у детей. Гистологическая картина БКК при синдроме идентична спорадическим формам рака [см. Патоморфология базальноклеточной карциномы].

Диагноз считается установленным при наличии двух больших критериев либо одного большого и двух малых критериев.

Большие критерии

  • Пять и более базальноклеточных карцином в течение жизни, либо манифестация БКК в возрасте до 20 лет, либо количество опухолей, несоразмерное предшествующей инсоляции и фототипу кожи;
  • Гистологически подтвержденная одонтогенная кератокиста челюсти;
  • Ладонные и/или подошвенные углубления/ямки (3 и более);
  • Пластинчатая кальцификация серпа большого мозга в возрасте до 20 лет;
  • Расщепленные, сросшиеся или деформированные ребра;
  • Наличие родственника первой линии родства с подтвержденным синдромом базальноклеточного невуса;
  • Выявление герминальной мутации в гене PTCH1.

Малые критерии

  • Медуллобластома;
  • Макроцефалия (окружность головы > 97-го перцентиля);
  • Врожденные пороки развития, включая лимфомезентериальные или плевральные кисты, расщелину верхней губы/неба;
  • Другие аномалии скелета;
  • Фиброма сердца или фиброма яичника.

Дифференциальная диагностика

Лечение синдрома базальноклеточного невуса

Общие мероприятия и скрининг

  • Медико-генетическое консультирование;
  • Мультидисциплинарный подход к ведению пациента;
  • Строгая фотопротекция;
  • МРТ головного мозга каждые 6 месяцев для скрининга медуллобластомы до 3-летнего возраста, затем ежегодно с 3 до 8 лет;
  • Эхокардиография для исключения фибромы сердца у детей;
  • Ежегодная ортопантомография или КТ челюстей для раннего выявления кератокист;
  • УЗИ органов брюшной полости и малого таза начиная с пубертатного периода для исключения фибром яичников и брыжеечных кист;
  • Регулярный тотальный осмотр кожного покрова каждые 2–3 месяца у взрослых и обучение навыкам самообследования кожи;
  • Консультации смежных специалистов: невролога, офтальмолога, кардиолога, ортопеда и гинеколога/уролога;
  • Лучевая терапия категорически противопоказана из-за резкого провоцирования лавинообразного роста новых БКК в зоне облучения.

Специализированная терапия

Прогноз

У пациентов с синдромом базальноклеточного невуса новые БКК продолжают образовываться на протяжении всей жизни; у отдельных больных число опухолей может превышать 1000 очагов (медиана — около 8 новообразований). Базальноклеточные карциномы могут протекать локально-агрессивно, приводя к выраженной деструкции тканей, инвалидизации и, в редких случаях, к летальному исходу. При условии адекватного онкологического контроля и своевременного лечения медуллобластом общая продолжительность жизни пациентов обычно соответствует популяционной.