Распространенный базальноклеточный рак кожи

Базальноклеточный рак кожи (БКР, базалиома) обычно хорошо поддается излечению, если очаги поражения ограничены небольшим участком кожи. Однако в редких случаях опухоль может приводить к выраженным деформациям, инвазировать окружающие ткани или метастазировать. В подобных ситуациях распространенного БКР заболевание не поддается эффективному контролю стандартными методами — хирургическим иссечением или лучевой терапией.

Что такое висмодегиб?

30 января 2012 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило висмодегиб (Эриведж®, Erivedge®, производство Genentech, Inc., США) для лечения взрослых пациентов с метастатическим базальноклеточным раком. В Новой Зеландии препарат не субсидируется агентством PHARMAC (по состоянию на август 2016 г.).

Висмодегиб показан для применения у взрослых пациентов с местнораспространенным базальноклеточным раком, которым не показано хирургическое лечение или лучевая терапия, а также у пациентов с метастатической формой заболевания.

Это первый препарат, одобренный FDA для терапии распространенных форм БКР — одного из наиболее частых злокачественных новообразований кожи.

Распространенный базальноклеточный рак кожи

Способ применения и дозы

  • Висмодегиб выпускается в форме капсул для перорального приема.
  • Рекомендуемая начальная доза составляет 150 мг внутрь 1 раз в сутки до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.
  • При пропуске очередной дозы не следует принимать дополнительную капсулу для восполнения; прием продолжают по стандартной схеме со следующей запланированной дозой.
  • Висмодегиб можно принимать независимо от приема пищи.
  • Капсулы рекомендуется проглатывать целиком, не разжевывая и не вскрывая их.
  • Препарат следует хранить при комнатной температуре от 20°C до 25°C.

Механизм действия

  • Висмодегиб представляет собой низкомолекулярный ингибитор, селективно блокирующий патологическую передачу сигналов по сигнальному пути Hedgehog (Hh), играющему ключевую роль в молекулярном патогенезе БКР.
  • Препарат связывается с трансмембранным белком Smoothened (SMO), участвующим в трансдукции сигналов пути Hedgehog, и ингибирует его активность.
  • Путь Hh стимулирует пролиферацию и дифференцировку клеток различных типов как путем прямой клеточной активации, так и опосредованно — через регуляцию ангиогенеза (формирования новых сосудов) и ремоделирования тканей.
  • При базальноклеточном раке путь Hh, как правило, конститутивно гиперактивирован вследствие потери физиологического торможения сигнала.

Ключевые данные клинических исследований висмодегиба

Потенциальные лекарственные взаимодействия

  • Системная экспозиция висмодегиба и частота нежелательных явлений могут возрастать при совместном применении с кларитромицином, эритромицином или азитромицином — антибиотиками, являющимися ингибиторами эффлюксного транспортера P-гликопротеина.
  • Висмодегиб не ингибирует и не индуцирует изоферменты системы цитохрома P450 (CYP450).
  • Препараты, изменяющие pH верхних отделов желудочно-кишечного тракта (например, ингибиторы протонной помпы, блокаторы H2-гистаминовых рецепторов и антациды), могут ухудшать растворимость висмодегиба и снижать его биодоступность.
  • Специальных клинических исследований по оценке влияния средств, изменяющих pH желудочного сока, на клиническую эффективность висмодегиба не проводилось.
  • Висмодегиб клинически значимо не взаимодействует с пероральными контрацептивами.

Нежелательные явления

К наиболее частым нежелательным реакциям (с частотой возникновения ≥ 10%), зарегистрированным в клинических исследованиях висмодегиба, относятся:

  • мышечные спазмы;
  • выпадение волос (лекарственно-индуцированная алопеция);
  • дисгевзия (нарушение вкусового восприятия);
  • снижение массы тела;
  • повышенная утомляемость / астения;
  • тошнота;
  • диарея;
  • снижение аппетита.

В ходе пострегистрационного применения висмодегиба на основании спонтанных сообщений и независимых исследований были выявлены следующие нежелательные реакции:

  • преждевременное закрытие эпифизарных зон роста трубчатых костей;
  • преждевременное половое созревание.

Применение в особых группах пациентов

Беременность

  • Инструкция по применению висмодегиба содержит предупреждение в черной рамке (boxed warning), указывающее на то, что прием препарата во время беременности может приводить к гибели эмбриона/плода или развитию тяжелых врожденных пороков.
  • Висмодегиб обладает доказанным выраженным тератогенным и эмбриотоксическим действием.
  • До начала терапии необходимо достоверно исключить беременность.
  • Тест на беременность у женщин детородного потенциала должен быть выполнен в течение 7 дней до начала приема висмодегиба.
  • Пациентки с сохраненным детородным потенциалом должны использовать два надежных метода контрацепции (включая один барьерный метод) или практиковать полное половое воздержание.
  • Высокоэффективную контрацепцию необходимо применять до начала лечения, на протяжении всего курса терапии и в течение 24 месяцев после приема последней дозы препарата (ранее этот период составлял 7 месяцев).
  • Мужчины, получающие висмодегиб (включая пациентов после вазэктомии), должны использовать презервативы со спермицидом при половых контактах с женщинами на протяжении всего периода лечения и не менее 2 месяцев после приема последней дозы.

Грудное вскармливание

  • Существует потенциальный риск развития тяжелых нежелательных реакций у грудных детей.
  • Грудное вскармливание во время приема висмодегиба строго противопоказано.

Донорство крови

  • Пациенты не должны сдавать кровь или ее компоненты в период лечения висмодегибом и как минимум в течение 24 месяцев после приема последней дозы.

Применение в педиатрии

  • Безопасность и эффективность висмодегиба у детей не установлены. Препарат не одобрен для применения в педиатрической практике.
  • У детей на фоне применения висмодегиба были зафиксированы случаи преждевременного сращения эпифизарных пластинок роста.
  • Пациенты пожилого возраста
  • В клинические исследования висмодегиба не было включено достаточного числа участников в возрасте 65 лет и старше, чтобы сделать вывод о различиях в эффективности или повышенном риске токсичности по сравнению с более молодыми пациентами.
  • Коррекции дозы у пациентов ≥ 65 лет не требуется.

Печеночная недостаточность

  • Фармакокинетика, безопасность и переносимость висмодегиба оценивались в специализированном исследовании у пациентов с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции печени после многократного дозирования.
  • Результаты показали, что печеночная недостаточность не оказывает значимого влияния на фармакокинетику висмодегиба.
  • Коррекции дозы у пациентов с легкой, умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью не требуется.

Почечная недостаточность

  • Результаты популяционного фармакокинетического анализа продемонстрировали отсутствие клинически значимого влияния почечной недостаточности на фармакокинетику препарата.
  • Коррекции дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется.

Влияние на электрофизиологические параметры сердца

В клиническом исследовании с участием 60 здоровых добровольцев терапевтические дозы висмодегиба не оказывали клинически значимого влияния на продолжительность интервала QTc.

Перспективы применения висмодегиба

Компании Roche и Genentech проводят II фазу клинических испытаний эффективности применения висмодегиба у пациентов с операбельными формами БКР.

Официальные инструкции по медицинскому применению лекарственных препаратов являются основным источником достоверной информации о зарегистрированных показаниях, режимах дозирования и профиле безопасности. Ознакомьтесь с официальной инструкцией к препарату, зарегистрированной в вашей стране.

Рекомендуется обращаться к материалам национальных регуляторных органов, таких как Австралийское управление по терапевтическим товарам (TGA), Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), Агентство по регулированию лекарственных средств и изделий медицинского назначения Великобритании (MHRA / emc), агентство Medsafe в Новой Зеландии, либо к утвержденным руководствам, таким как Британский национальный формуляр (BNF) и его педиатрическое издание (BNFC).

Литература

  • Lorusso PM, Jimeno A, Dy G, et al. Pharmacokinetic dose-scheduling study of hedgehog pathway inhibitor vismodegib (GDC-0449) in patients with locally advanced or metastatic solid tumors. Clin Cancer Res 2011; 17: 5774–82. PubMed
  • Wong H, Alicke B, West KA, et al. Pharmacokinetic-pharmacodynamic analysis of vismodegib in preclinical models of mutational and ligand-dependent Hedgehog pathway activation. Clin Cancer Res 2011; 17: 4682–92. PubMed
  • LoRusso PM, Rudin CM, Reddy JC, et al. Phase I trial of hedgehog pathway inhibitor vismodegib (GDC-0449) in patients with refractory, locally advanced or metastatic solid tumors. Clin Cancer Res 2011; 17: 2502–11. PubMed
  • De Smaele E, Ferretti E, Gulino A. Vismodegib, a small-molecule inhibitor of the hedgehog pathway for the treatment of advanced cancers. Curr Opin Investig Drugs 2010; 11: 707–18. PubMed
  • Dirix L, Migden MR, Oro AE, et al. A pivotal multicenter trial evaluating efficacy and safety of the Hedgehog pathway inhibitor (HPI) vismodegib in patients with advanced basal cell carcinoma (BCC). Presented at the 2011 European Multidisciplinary Cancer Conference. Stockholm, Sweden. September 23-27, 2011. Abstract LBA1.
  • Patricia ML, Sarina AP, Alexander DC, et al. Pharmacokinetic assessment of drug-drug interaction potential when rosiglitazone or combined oral contraceptive is coadministered with vismodegib in patients with locally advanced or metastatic solid tumors. In: Proceedings of the AACR-NCI-EORTC International Conference: Molecular Targets and Cancer Therapeutics; 2011 Nov 12-16; San Francisco, CA. Philadelphia (PA): AACR; Mol Cancer Ther 2011; 10: Abstract no. B188.
  • Lacouture ME, Dréno B, Ascierto PA, Dummer R, Basset-Seguin N et al. Characterization and management of hedgehog pathway inhibitor-related adverse events in patients with advanced basal cell carcinoma. Oncologist 2016; 21: 1218–29. PubMed
  • Basset-Seguin N, Hauschild A, Grob JJ, Kunstfeld R, Dréno B et al. Vismodegib in patients with advanced basal cell carcinoma (STEVIE): a pre-planned interim analysis of an international, open-label trial. Lancet Oncol. 2015 Jun; 16: 729–36. PubMed
  • Sekulic A, Migden MR, Basset-Seguin N, Garbe C, Gesierich A et al. Long-term safety and efficacy of vismodegib in patients with advanced basal cell carcinoma: final update of the pivotal ERIVANCE BCC study. BMC Cancer 2017; 17: 332. PubMed

Материалы на DermNet

Дополнительные ресурсы

Книги по дерматологии