Введение

Одобрение и внедрение в клиническую практику препарата висмодегиб основывалось на результатах базового регистрационного исследования ERIVANCE при базальноклеточном раке (БКР).

ERIVANCE BCC представляло собой международное несравнительное многоцентровое открытое клиническое исследование II фазы с двумя когортами, в которое было включено 104 пациента с распространенными формами БКР, включая местнораспространенный БКР (мрБКР, n = 71) и метастатический БКР (мБКР, n = 33).

Когорту мрБКР составляли пациенты с очагами, не подлежащими хирургическому лечению (неоперабельные опухоли или случаи, когда резекция привела бы к выраженному косметическому или функциональному дефекту), а также при неэффективности или наличии противопоказаний к проведению лучевой терапии.

Метастатический БКР определялся как процесс с диссеминацией в другие анатомические области, включая регионарные лимфатические узлы, легкие, костную систему и/или внутренние органы.

Исследование проводилось в 31 клиническом центре на территории США, Австралии и стран Европы. Участники принимали висмодегиб внутрь в дозе 150 мг 1 раз в сутки до прогрессирования заболевания или развития явлений непереносимой токсичности.

Первичный анализ эффективности проводился через 9 месяцев после завершения набора пациентов в исследование.

Клиническое исследование показало, что терапия висмодегибом приводила к выраженной регрессии опухоли или заживлению видимых очагов поражения (частота объективного ответа, ЧОО) у 43% пациентов с местнораспространенным БКР и у 30% пациентов с метастатическим БКР по данным независимой экспертной оценки (первичная конечная точка исследования).

Медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) по независимой оценке составила 9,5 месяца как для группы метастатического, так и для группы местнораспространенного БКР.

Кроме того, показатель клинической пользы (определяемый как суммарная доля пациентов с объективным ответом и пациентов со стабилизацией заболевания продолжительностью более 24 недель) составил 75%.

У данных пациентов применение висмодегиба обеспечивало уменьшение размеров опухолей, эпителизацию визуализируемых изъязвлений или сдерживало дальнейшее прогрессирование заболевания на срок более 24 недель.

Частота объективного ответа по оценке исследователей (вторичная конечная точка) составила 60% в когорте мрБКР и 46% в когорте мБКР.

Ключевые результаты систематизированы в таблице ниже.

Параметр

Метастатический базальноклеточный рак (n = 33 оцениваемых пациента)

Местнораспространенный базальноклеточный рак (n = 63 оцениваемых пациента)

Частота объективного ответа, n (%)

10 (30,3) [95% ДИ: 15,6–48,2]

27 (42,9) [95% ДИ: 30,5–56,0]

Полный ответ, n (%)

0

13 (20,6)

Частичный ответ, n (%)

10 (30,3)

14 (22,2)

Медиана длительности ответа (месяцы)

7,6 [95% ДИ: 5,6 — не поддается оценке]

7,6 [95% ДИ: 5,7–9,7]

В когорте метастатического БКР оценка противоопухолевого ответа проводилась в соответствии со стандартными критериями оценки ответа солидных опухолей RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) версии 1.0.

RECIST представляет собой валидированный комплекс формализованных правил, объективно классифицирующих динамику онкологического процесса на фоне лечения: положительная динамика («ответ»), отсутствие значимых изменений («стабилизация») или ухудшение («прогрессирование заболевания»).

Данные критерии были опубликованы в феврале 2000 года международной исследовательской группой, сформированной Европейской организацией по исследованию и лечению рака (EORTC), Национальным институтом рака США (NCI) и Группой клинических исследований Национального института рака Канады.

В когорте местнораспространенного БКР алгоритм оценки ответа включал физикальное измерение наружных видимых очагов опухоли (включая остаточный рубцовый компонент), фотодокументирование с оценкой динамики изъязвлений, радиологическую визуализацию таргетных очагов (при наличии показаний) и контрольную биопсию кожи/опухоли.

Прогрессирование заболевания констатировалось при наличии любого из следующих критериев:

  • Увеличение размеров таргетных очагов на ≥ 20% (по данным лучевой диагностики либо при прямом измерении видимых очагов).
  • Появление свежих изъязвлений в области таргетных очагов, сохраняющихся без признаков краевой эпителизации не менее 2 недель.
  • Выявление новых патологических очагов при лучевом обследовании или клиническом осмотре.
  • Прогрессирование нетаргетных очагов по критериям RECIST.

Для констатации объективного ответа при местнораспространенном БКР требовалось соответствие как минимум одному из нижеперечисленных критериев при обязательном отсутствии каких-либо признаков прогрессирования:

  • Уменьшение суммы наибольших диаметров (СНД) таргетных очагов на ≥ 30% от исходного уровня по данным методов лучевой визуализации.
  • Уменьшение СНД внешне определяемых размеров таргетных очагов на ≥ 30% от исходного уровня.
  • Полное рубцевание и эпителизация всех изъязвленных таргетных очагов.

Полный ответ при местнораспространенном БКР определялся как объективный ответ (согласно вышеуказанным критериям) в сочетании с полным гистологическим отсутствием резидуальных опухолевых клеток БКР в контрольных биоптатах.

Долгосрочные результаты исследования ERIVANCE BCC (период наблюдения 39 месяцев)

  • 104 пациента с измеримым распространенным БКР получали висмодегиб перорально в дозе 150 мг 1 раз в сутки до прогрессирования или развития непереносимой токсичности.
  • На момент финального среза данных (спустя 39 месяцев после завершения набора) терапию препаратом продолжали 8 пациентов.
  • Под непрерывным наблюдением для оценки общей выживаемости оставалось 69 пациентов (66%).
  • Медиана продолжительности приема висмодегиба (диапазон) составила 12,9 (0,7–47,8) месяца: 13,3 (0,7–39,1) месяца в когорте метастатического БКР (мБКР) и 12,7 (1,1–47,8) месяца в когорте местнораспространенного БКР (мрБКР).
  • Частота общего ответа (ЧОО) по оценке исследователей (первичная конечная точка) достигла 48,5% в когорте мБКР (все ответы носили характер частичных) и 60,3% в когорте мрБКР (у 20 пациентов зарегистрирован полный клинико-морфологический ответ, у 18 — частичный ответ).
  • Медиана продолжительности ответа составила 14,8 месяца при мБКР и 26,2 месяца при мрБКР.
  • Медиана общей выживаемости составила 33,4 месяца в когорте метастатического БКР и не была достигнута в когорте местнораспространенного процесса.
  • Частота связанных с терапией нежелательных явлений (НЯ) увеличивалась в интервале между первичным анализом и финальным срезом данных.
  • Наиболее частыми нежелательными явлениями любой степени тяжести были: мышечные спазмы (71,2%), алопеция (66,3%), дисгевзия (извращение вкусового восприятия; 55,8%), снижение массы тела (51,9%), выраженная утомляемость/астения (43,3%) и тошнота (32,7%).
  • В целом токсические реакции ≥ 3 степени тяжести были зарегистрированы у 58 пациентов (55,8%); лидировали выраженная потеря массы тела (8,7%) и мышечные судороги (5,8%). Другие тяжелые явления (астения, анорексия, диарея, а также возникновение первичного плоскоклеточного рака кожи [ПКР]) развивались менее чем у 5% пациентов.
  • 39-месячный расширенный анализ подтвердил клиническую значимость висмодегиба для пациентов с распространенными формами БКР, исчерпавших стандартные методы лечения, продемонстрировав стойкость терапевтического ответа и приемлемый профиль долгосрочной безопасности.

Пострегистрационное исследование безопасности STEVIE (SafeTy Events in VIsmodEgib study)

  • Исследование STEVIE было спланировано для масштабной оценки безопасности и эффективности первого представителя класса ингибиторов сигнального пути Hedgehog — висмодегиба — в расширенной популяции пациентов, максимально отражающей условия реальной клинической практики.
  • В это открытое многоцентровое исследование включались совершеннолетние пациенты с гистологически верифицированным мрБКР или мБКР из профильных региональных и специализированных дерматоонкологических центров.
  • Схема дозирования: 150 мг/сут внутрь до прогрессирования, развития неприемлемой токсичности или добровольного выхода из исследования.
  • Первичная конечная точка — параметры безопасности (частота развития нежелательных явлений до момента прогрессирования или развития непереносимой токсичности), оцениваемые в первый день каждого 28-дневного цикла терапии.
  • Параметры противоопухолевой эффективности оценивались в качестве вторичных конечных точек.

Профиль безопасности

  • Популяция для оценки безопасности включала всех пациентов, принявших хотя бы одну дозу исследуемого препарата.
  • Всего терапию получили 1215 взрослых пациентов из 36 стран мира (1119 с мрБКР, 96 с мБКР); на момент публикации отчета терапию продолжали 147 пациентов (12%). Медиана длительности лечения составила 8,6 месяца (диапазон 0–44).
  • Серьезные нежелательные явления, связанные с лечением, развились у 289 пациентов (23,8%) и включали гиперферментемию (повышение печеночных трансаминаз), развитие кожного плоскоклеточного рака и общее ухудшение соматического статуса.
  • У подавляющего большинства пациентов (1192 человека [98%]) было зарегистрировано ≥ 1 нежелательного явления; наиболее частые НЯ (частота > 20%):
    • Мышечные спазмы (807 [66%])
    • Алопеция (747 [62%])
    • Дисгевзия (663 [55%])
    • Снижение массы тела (493 [41%])
    • Снижение аппетита (303 [25%])
    • Астения (291 [24%])
  • Непрерывный прием препарата в течение ≥ 12 месяцев не сопровождался кумулятивным нарастанием частоты или утяжелением характера новых нежелательных реакций.

Показатели эффективности

  • В анализ эффективности вошли пациенты с гистологически подтвержденным БКР, принявшие минимум одну терапевтическую дозу.
  • Медиана периода наблюдения составила 17,9 месяца; 1161 пациент в популяции анализа эффективности имел верифицируемые измеримые очаги на исходном этапе.
  • Частота объективного ответа (по оценке исследователей) составила 68,5% (95% ДИ: 65,7–71,3) при местнораспространенном процессе и 36,9% (95% ДИ: 26,6–48,1) при метастатическом поражении.
  • У пациентов с сопутствующим синдромом Горлина — Гольца (синдром базальноклеточного невуса) частота объективного ответа достигла 81,7% (95% ДИ: 75,8–86,7) в когорте мрБКР и 80,0% (95% ДИ: 28,4–99,5) в когорте мБКР.

Первичный анализ результатов исследования STEVIE наглядно продемонстрировал, что:

  • висмодегиб характеризуется предсказуемым и удовлетворительным профилем переносимости в условиях реальной клинической практики;
  • длительный прием не приводит к трансформации спектра или утяжелению степени токсичности;
  • препарат обеспечивает высокий уровень объективного противоопухолевого контроля при распространенных формах базальноклеточного рака.

Официальные инструкции по медицинскому применению лекарственных препаратов служат первоисточником информации о зарегистрированных показаниях, режимах дозирования и профиле безопасности. Перед назначением сверяйтесь с Государственным реестром лекарственных средств (ГРЛС) вашей страны.

Рекомендуется обращаться к регуляторным базам данных национальных ведомств, таким как Научный центр экспертизы средств медицинского применения Минздрава России, австралийское управление TGA, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), британское агентство MHRA / emc, новозеландское Medsafe, либо к признанным национальным формулярам лекарственных средств.

Литература

  • Lacouture ME, Dréno B, Ascierto PA, Dummer R, Basset-Seguin N et al. Characterization and management of hedgehog pathway inhibitor-related adverse events in patients with advanced basal cell carcinoma oncologist 2016; 21: 1218–29. PubMed
  • Basset-Seguin N, Hauschild A, Grob JJ, Kunstfeld R, Dréno B et al. Vismodegib in patients with advanced basal cell carcinoma (STEVIE): a pre-planned interim analysis of an international, open-label trial. Lancet Oncol. 2015; 16: 729–36. PubMed
  • Sekulic A, Migden MR, Basset-Seguin N, Garbe C, Gesierich A et al. Long-term safety and efficacy of vismodegib in patients with advanced basal cell carcinoma: final update of the pivotal ERIVANCE BCC study. BMC Cancer. 2017; 17: 332. PubMed
  • Basset-Séguin N, Hauschild A, Kunstfeld R, Grob J, Dréno B, Mortier L, Ascierto PA, Licitra L, Dutriaux C, Thomas L, Meyer N et al. Vismodegib in patients with advanced basal cell carcinoma: Primary analysis of STEVIE, an international, open-label trial. Eur J Cancer 2017; 86: 334–48. PubMed

Материалы на DermNet

Дополнительные ресурсы

Книги по дерматологии