Введение

В июле 2015 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило сонидегиб (Одомзо® [Odomzo®]; Novartis, Нью-Джерси, США) для лечения взрослых пациентов с местнораспространенной базальноклеточной карциномой (БКК).

Европейская комиссия одобрила применение сонидегиба при базальноклеточной карциноме в августе 2015 года. В июне 2016 года препарат получил регистрационное удостоверение в Швейцарии для лечения взрослых с распространенными формами базальноклеточного рака. Препарат также одобрен в Австралии. Дополнительные заявки на регистрацию рассматриваются органами здравоохранения по всему миру.

Для чего применяется сонидегиб?

Сонидегиб показан для лечения взрослых пациентов с местнораспространенной базальноклеточной карциномой, рецидивировавшей после хирургического лечения или лучевой терапии, а также у пациентов, которым проведение операции или лучевой терапии не показано.

Местнораспространенная базальноклеточная карцинома

Местнораспространенная базальноклеточная карцинома

Местнораспространенная базальноклеточная карцинома

Каков механизм действия сонидегиба?

  • Сонидегиб является ингибитором сигнального пути Hedgehog.
  • Он связывается с трансмембранным белком Smoothened (SMO) и блокирует его. SMO участвует в передаче сигналов Hedgehog, которые играют ключевую роль в поддержании популяции стволовых клеток и репарации тканей.

Способ применения и дозы

  • Сонидегиб принимают внутрь (перорально).
  • Препарат выпускается в виде непрозрачных капсул розового цвета.
  • Рекомендуемая доза составляет 200 мг один раз в сутки натощак (как минимум за 1 час до или через 2 часа после приема пищи). Лечение продолжают до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.
  • Перед началом терапии сонидегибом необходимо убедиться в отсутствии беременности.
  • Применение сонидегиба у беременных женщин может вызвать гибель эмбриона/плода или тяжелые врожденные пороки развития.
  • Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует использовать надежные методы контрацепции во время лечения сонидегибом и как минимум в течение 20 месяцев после приема последней дозы.
  • Всем пациентам до начала приема сонидегиба необходимо определить уровень креатинкиназы (КК) в сыворотке крови в связи с риском развития мышечно-скелетных нарушений.
  • Препарат следует полностью отменить, если повышение уровня КК в сыворотке крови превышает верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 2,5 раза и сопровождается нарушением функции почек.
  • При развитии тяжелых мышечно-скелетных нежелательных реакций дозу сонидегиба следует скорректировать.
  • В случае пропуска приема очередной дозы лечение следует возобновить в запланированное время на следующий день.

Ссылка на ключевые данные клинических исследований сонидегиба

Потенциальные лекарственные взаимодействия

  • Сонидегиб метаболизируется преимущественно печеночными ферментами семейства цитохрома P450 — изоферментом CYP3A.
  • Следует избегать одновременного применения сонидегиба с сильными и умеренными ингибиторами CYP3A, включая саквинавир, телитромицин, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, нефазодон, дилтиазем, атазанавир и флуконазол.
  • Также следует избегать одновременного применения сонидегиба с сильными и умеренными индукторами CYP3A, включая карбамазепин, эфавиренз, модафинил, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампицин и препараты зверобоя продырявленного.

Каковы побочные эффекты сонидегиба?

Наиболее частыми (≥ 10%) нежелательными реакциями, зарегистрированными в ходе клинических исследований сонидегиба, были:

  • мышечные спазмы;
  • алопеция;
  • дисгевзия (извращение вкуса);
  • повышенная утомляемость;
  • тошнота;
  • мышечно-скелетная боль;
  • диарея;
  • снижение массы тела;
  • снижение аппетита;
  • миалгия (мышечная боль);
  • боль в животе;
  • головная боль;
  • рвота;
  • кожный зуд.

Особые указания и меры предосторожности

  • В исследованиях репродуктивной токсичности на животных сонидегиб проявлял эмбриотоксическое, фетотоксическое и тератогенное действие при экспозициях ниже рекомендуемой клинической дозы 200 мг.
  • Прием сонидегиба во время беременности может привести к гибели эмбриона/плода или развитию тяжелых пороков развития.
  • Пациентки должны использовать надежные методы контрацепции во время лечения сонидегибом и в течение не менее 20 месяцев после приема последней дозы.
  • Мужчинам с партнершами репродуктивного возраста рекомендуется использовать презервативы (даже после успешной вазэктомии) во время терапии сонидегибом и не менее 8 месяцев после приема последней дозы, чтобы предотвратить возможное воздействие препарата на беременных женщин или женщин с репродуктивным потенциалом.
  • Пациентам запрещается быть донорами крови или ее компонентов во время приема сонидегиба и в течение как минимум 20 месяцев после завершения курса, поскольку эта кровь может быть перелита женщине с сохраненным репродуктивным потенциалом.
  • На фоне приема сонидегиба и других ингибиторов сигнального пути Hedgehog могут возникать мышечно-скелетные нежелательные реакции, сопровождающиеся повышением уровня креатинкиназы (КК) в сыворотке крови.
  • Исходные уровни сывороточной КК и креатинина должны быть определены до начала терапии сонидегибом.
  • При развитии мышечно-скелетных нарушений и сопутствующем повышении активности КК более чем в 2,5 раза выше ВГН контроль креатинина и КК сыворотки следует проводить не реже одного раза в неделю до полного разрешения симптомов.
  • При выраженных мышечно-скелетных реакциях или значительном повышении КК может потребоваться временная приостановка терапии или полная отмена препарата.

Применение при беременности

  • Данные о применении сонидегиба у беременных женщин отсутствуют.
  • Результаты исследований на животных указывают на то, что сонидегиб оказывает тератогенное и эмбриотоксическое действие.

Применение в период грудного вскармливания

  • Данные о проникновении сонидегиба в грудное молоко человека, его влиянии на ребенка при грудном вскармливании или лактацию отсутствуют.
  • Женщинам рекомендуется прекратить грудное вскармливание на время лечения и в течение 20 месяцев после приема последней дозы.

Применение в педиатрии

Безопасность и эффективность сонидегиба у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Применение в гериатрии

  • В клинических исследованиях сонидегиба 54% пациентов были в возрасте 65 лет и старше, а 28% — в возрасте 75 лет и старше.
  • Общих различий в эффективности между пожилыми и более молодыми пациентами выявлено не было.
  • Однако у пациентов в возрасте ≥ 65 лет наблюдалась более высокая частота серьезных нежелательных явлений, требовавших приостановки лечения или отмены препарата.

Нарушение функции печени

  • Нарушение функции печени легкой (класс A по классификации Чайлд — Пью), средней (класс B) или тяжелой степени (класс C) не оказывает клинически значимого влияния на системную экспозицию сонидегиба по сравнению с показателями у пациентов с нормальной функцией печени.

Нарушение функции почек

  • В клинических исследованиях почечная недостаточность легкой (клиренс креатинина 60–89 мл/мин) и умеренной степени (клиренс креатинина 30–59 мл/мин) не оказывала влияния на равновесную экспозицию сонидегиба по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥ 90 мл/мин).

Влияние возраста, пола, массы тела и расы

  • Возраст, масса тела и пол не оказывают клинически значимого влияния на равновесную экспозицию сонидегиба.
  • Межисследовательское сравнение показало, что среднее геометрическое значение AUCinf (площадь под кривой «концентрация–время» от нуля до бесконечности) сонидегиба после однократной дозы 200 мг у здоровых добровольцев японской популяции было в 1,7 раза выше по сравнению со здоровыми европейцами и афроамериканцами.

Официальные инструкции по медицинскому применению препаратов являются главным источником информации о зарегистрированных показаниях, дозировках и профиле безопасности. Всегда сверяйтесь с локальной инструкцией к препарату, утвержденной в вашей стране.

Список литературы

  • Chen L, Silapunt S, Migden MR Sonidegib for the treatment of advanced basal cell carcinoma: a comprehensive review of sonidegib and the BOLT trial with 12-month update Future Oncol. 2016 May 18. [Epub ahead of print]. PubMed
  • Jacobsen AA, Aldahan AS, Hughes OB, Shah VV, Strasswimmer J. Hedgehog Pathway Inhibitor Therapy for Locally Advanced and Metastatic Basal Cell Carcinoma: A Systematic Review and Pooled Analysis of Interventional Studies. Dermatol. 2016 Jul 1; 152(7):816–24. DOI: 10.1001/jamadermatol.2016.0780. PubMed
  • Dummer R, Guminski A, Gutzmer R, Dirix L, Lewis KD, Combemale P, et al. The 12-month analysis from Basal Cell Carcinoma Outcomes with LDE225 Treatment (BOLT): A phase II, randomized, double-blind study of sonidegib in patients with advanced basal cell carcinoma. J Am Acad Dermatol. 2016 Jul;75(1):113–125.e5. DOI: 10.1016/j.jaad.2016.02.1226. Epub 2016 Apr 7. PubMed
  • Wahid M, Jawed A, Mandal RK, Dar SA, Khan S, Akhter N, Haque SVismodegib, itraconazole and sonidegib as hedgehog pathway inhibitors and their relative competencies in the treatment of basal cell carcinomas. Crit Rev Oncol Hematol. 2016 Feb; 98:235–41. PubMed
  • Danial C, Sarin KY, Oro AE, Chang AL. An Investigator-Initiated Open-Label Trial of Sonidegib in Advanced Basal Cell Carcinoma Patients Resistant to Vismodegib Clin Cancer Res. 2016 Mar 15;22(6):1325–9. PubMed
  • Rodon J, Tawbi HA, Thomas AL, Stoller RG, Turtschi CP, Baselga J, Sarantopoulos J, et al. A phase I, multicenter, open-label, first-in-human, dose-escalation study of the oral smoothened inhibitor Sonidegib (LDE225) in patients with advanced solid tumors. Clin Cancer Res. 2014 Apr 1;20(7):1900–9. PubMed

Материалы на DermNet