Введение

В июле 2015 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило сонидегиб (Odomzo®; Novartis, Нью-Джерси, США) для лечения взрослых пациентов с местнораспространенным базальноклеточным раком кожи (БКР).

Европейская комиссия одобрила применение сонидегиба при базальноклеточном раке в августе 2015 года. В июне 2016 года препарат получил регистрационное удостоверение в Швейцарии для терапии местнораспространенного базальноклеточного рака у взрослых. Препарат также одобрен в Австралии, однако на данный момент недоступен в Новой Зеландии.

Сонидегиб является ингибитором сигнального пути Hedgehog. Он связывается с белком Smoothened (трансмембранным белком, участвующим в передаче сигналов Hedgehog, который играет решающую роль в поддержании пула стволовых клеток и репарации тканей) и ингибирует его активность.

Сонидегиб показан для лечения взрослых пациентов с местнораспространенным базальноклеточным раком (мрБКР), рецидивировавшим после хирургического вмешательства или лучевой терапии, а также у пациентов, которым проведение операции или лучевой терапии противопоказано.

Распространенный базальноклеточный рак кожи

Распространенный базальноклеточный рак кожи

Распространенный базальноклеточный рак кожи

Опыт клинических исследований сонидегиба

  • Одобрение FDA основывалось на результатах опорного исследования II фазы (исследование BOLT) — международного многоцентрового двойного слепого рандомизированного двухкогортного несравнительного исследования у пациентов с местнораспространенным БКР, не подлежащим местным методам лечения, или с метастатическим базальноклеточным раком.
  • Пациенты были рандомизированы (2:1) для приема сонидегиба внутрь в дозе 800 мг (n = 151) или 200 мг (n = 79) один раз в сутки до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.
  • Рандомизация была стратифицирована по стадии заболевания (местнораспространенный или метастатический), гистологическому подтипу местнораспространенного БКР (агрессивный по сравнению с неагрессивным) и географическому региону.
  • Пациенты с местнораспространенным БКР, получавшие сонидегиб в дозе 200 мг (n = 66), наблюдались не менее 12 месяцев (за исключением случаев досрочного прекращения терапии).
  • Частота объективного ответа (ЧОО) составила 58% (95% доверительный интервал: 45–70), включая 5% (n = 3) полных ответов и 53% (n = 35) частичных ответов.
  • Заранее запланированный анализ чувствительности с использованием альтернативного определения полного ответа (определяемого как минимум как частичный ответ по данным МРТ и/или фотофиксации при отсутствии опухолевых клеток в биоптате резидуального очага) продемонстрировал частоту полного ответа 20%.
  • Среди 38 пациентов с объективным ответом у 31 пациента (82%) сохранялся стойкий ответ продолжительностью от 1,9 до 18,6 месяцев.
  • Медиана продолжительности ответа достигнута не была.
  • Преимуществ по частоте объективного ответа у пациентов с местнораспространенным БКР, рандомизированных в группу приема сонидегиба в дозе 800 мг в сутки при наблюдении не менее 12 месяцев, выявлено не было.
  • Химиотерапия включала дакарбазин в дозе 1000 мг/м² каждые 3 недели либо комбинацию карбоплатина AUC (площадь под кривой) 6 каждые 3 недели с паклитакселом 175 мг/м² каждые 3 недели.
  • Первичной конечной точкой была частота объективного ответа (ЧОО), определяемая независимым центральным комитетом экспертов как доля пациентов с подтвержденным полным или частичным ответом опухоли (уменьшением ее размеров).
  • Оценка ответа опухоли основывалась на комплексном анализе, включавшем радиологическую оценку таргетных очагов (по критериям RECIST 1.1 или mRECIST), цифровую клиническую фотофиксацию и результаты гистологического исследования (панч-биопсии).
  • Для констатации полного ответа по результатам комплексной оценки требовалось подтверждение отсутствия опухолевой ткани по всем использованным диагностическим модальностям.
  • Продолжительность ответа, определяемая независимым слепым центральным комитетом, являлась ключевой вторичной конечной точкой.

Нежелательные реакции: опыт клинических исследований

  • Частота нежелательных реакций, зарегистрированная в клинических исследованиях лекарственного препарата, может отличаться от показателей в реальной клинической практике, так как клинические исследования проводятся в строго контролируемых условиях.
  • Частота типичных нежелательных явлений была выше у пациентов, принимавших сонидегиб в дозе 800 мг по сравнению с дозой 200 мг.
  • Ниже приведены нежелательные явления, наблюдавшиеся более чем у 10% пациентов, получавших сонидегиб в дозе 200 мг в сутки (79 пациентов с местнораспространенным [n = 66] или метастатическим БКР [n = 13]).
  • Период наблюдения за пациентами составил не менее 18 месяцев.
  • Медиана продолжительности лечения составила 11,0 месяцев (диапазон от 1,3 до 33,5 месяцев).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

  • Мышечные спазмы — 54% (3% — 3-й степени тяжести)
  • Миалгия (мышечная боль) — 19% (0% — 3-й степени)
  • Скелетно-мышечная боль — 32% (1% — 3-й степени)

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

  • Алопеция — 53% (0% — 3-й степени)
  • Зуд кожи — 10% (0% — 3-й степени)

Нарушения со стороны нервной системы

  • Дисгевзия (извращение вкуса) — 46% (0% — 3-й степени)
  • Головная боль — 15% (1% — 3-й степени)

Реакции в месте введения/приема

  • Боль — 14% (1% — 3-й степени)

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

  • Тошнота — 39% (1% — 3-й степени)
  • Диарея — 32% (1% — 3-й степени)
  • Боль в животе — 18% (0% — 3-й степени)
  • Рвота — 11% (1% — 3-й степени)

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

  • Снижение аппетита — 23% (1% — 3-й степени)

Ключевые лабораторные отклонения

  • Повышение уровня сывороточной креатинфосфокиназы (мышечный фермент) — 61% (8% — 3–4-й степени)
  • Гипергликемия — 51% (4% — 3–4-й степени)
  • Повышение аланинаминотрансферазы (АЛТ) — 43% (13% — 3–4-й степени)
  • Повышение аспартатаминотрансферазы (АСТ) — 19% (4% — 3–4-й степени)
  • Повышение сывороточной амилазы — 16% (1% — 3–4-й степени)
  • Анемия — 32% (0% — 3–4-й степени)
  • Лимфопения (снижение числа лимфоцитов) — 28% (3% — 3–4-й степени)

Долгосрочное наблюдение — опыт клинических исследований

  • Согласно результатам 30-месячного наблюдения в рамках ключевого исследования BOLT, представленным на ежегодном конгрессе ASCO в 2016 году, сонидегиб продемонстрировал стойкую противоопухолевую активность без выявления новых проблем с безопасностью у пациентов с распространенным базальноклеточным раком.
  • Первичной конечной точкой являлась частота объективного ответа.
  • Вторичные конечные точки включали продолжительность ответа, частоту полного ответа, выживаемость без прогрессирования (ВБП), общую выживаемость (ОВ) и показатели безопасности.
  • При 30-месячном наблюдении частота объективного ответа у пациентов с местнораспространенным БКР составила 56% и 45% при дозах сонидегиба 200 мг и 800 мг соответственно.
  • Среди пациентов с метастатическим БКР частота объективного ответа составила 8% при низкой дозе и 17% при высокой дозе.
  • В группе пациентов с местнораспространенным процессом частота полного ответа составила 5%, частичного ответа — 52%, стабилизации заболевания — 35%.
  • Медиана продолжительности ответа составила 26,1 месяца, медиана выживаемости без прогрессирования — 22,1 месяца, а показатель 2-летней общей выживаемости составил 93% (95% ДИ: 80–98).
  • У пациентов с метастатическим БКР, получавших дозу 200 мг, полных ответов не зафиксировано, частота частичного ответа составила 8%, стабилизации заболевания — 85%, а случаев прогрессирования заболевания зарегистрировано не было.
  • Медиана продолжительности ответа составила 24 месяца, медиана выживаемости без прогрессирования — 13,1 месяца (95% ДИ: 5,6–33,1), а двухлетняя общая выживаемость — 69% (95% ДИ: 31–89).
  • У всех пациентов, получавших дозу 800 мг, и у 97,5% пациентов, получавших 200 мг, развилось как минимум одно нежелательное явление.
  • Частота нежелательных явлений 3–4-й степени (43% против 64%) и серьезных нежелательных явлений (20% против 39%) была ниже при приеме дозы 200 мг по сравнению с дозой 800 мг.
  • Среди всех 79 пациентов, получавших сонидегиб в дозе 200 мг, наиболее частыми нежелательными явлениями любой степени тяжести были мышечные спазмы (54%), алопеция (49%), дисгевзия (44%), тошнота (39%), диарея (32%) и снижение массы тела (30%).
  • Наиболее частыми нежелательными явлениями 3–4-й степени являлись повышение уровня креатинфосфокиназы (7%), потеря веса (5%) и мышечные спазмы (3%).

Перспективы применения сонидегиба

  • Сонидегиб доказал свою клиническую эффективность в терапии нерезектабельного местнораспространенного и метастатического базальноклеточного рака.
  • Выявленные токсические эффекты являются контролируемыми и обратимыми после отмены препарата.
  • Тем не менее, прямых сравнительных исследований сонидегиба с другими зарегистрированными ингибиторами сигнального пути Hedgehog (такими как висмодегиб) до настоящего времени не проводилось.
  • По данным результатов, представленных на конгрессе ASCO в 2016 году, крупное исследование (STEVIE; n = 1215) подтвердило клиническую пользу висмодегиба при базальноклеточном раке кожи.
  • Благоприятное соотношение пользы и риска наряду с ограниченным выбором терапевтических опций делает сонидегиб перспективным препаратом для лечения взрослых пациентов с местнораспространенным БКР, рецидивировавшим после хирургического лечения или лучевой терапии, либо при невозможности проведения данных вмешательств.
  • Дальнейшее одобрение и сохранение статуса регистрации сонидегиба для лечения БКР зависит от подтверждения клинической эффективности в рамках пострегистрационных подтверждающих исследований.

Официальные инструкции по медицинскому применению препаратов служат главным источником сведений о показаниях, режимах дозирования и параметрах безопасности. Сверяйтесь с актуальной официальной инструкцией к лекарственному препарату, зарегистрированной в вашей стране.

Рекомендуется обращаться к материалам национальных регуляторных органов, таких как австралийское Управление по контролю за оборотом лекарственных средств и изделий медицинского назначения (TGA), Управление по контролю качества пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), Агентство по регулированию обращения лекарств и медизделий Великобритании (MHRA) / emc и Medsafe (Новая Зеландия), а также к государственным реестрам лекарственных средств (ГРЛС РФ) или формулярам, таким как Новозеландский формуляр (NZF), Новозеландский педиатрический формуляр (NZFC), Британский национальный формуляр (BNF) и Британский национальный педиатрический формуляр (BNFC).

Список литературы

  • Chen L, Silapunt S, Migden MR. Sonidegib for the treatment of advanced basal cell carcinoma: a comprehensive review of sonidegib and the BOLT trial with 12-month update. Future Oncol 2016; 12: 2095–105. PubMed
  • Dummer R, Guminski A, Gutzmer R, et al. The 12-month analysis from Basal Cell Carcinoma Outcomes with LDE225 Treatment (BOLT): a phase II, randomized, double-blind study of sonidegib in patients with advanced basal cell carcinoma. J Am Acad Dermatol 2016; 75: 113–125.e5. DOI: 10.1016/j.jaad.2016.02.1226. PubMed
  • Danial C, Sarin KY, Oro AE, Chang AL. An investigator-initiated open-label trial of sonidegib in advanced basal cell carcinoma patients resistant to vismodegib. Clin Cancer Res 2016; 22: 1325–9. PubMed Central
  • Migden MR, Guminski A, Gutzmer R, et al. Treatment with two different doses of sonidegib in patients with locally advanced or metastatic basal cell carcinoma (BOLT): a multicentre, randomised, double-blind phase 2 trial. Lancet Oncol 2015; 16: 716–28. PubMed

На DermNet

Дополнительные ресурсы

 

Книги по дерматологии