Введение

Базальноклеточный рак кожи (базалиома, БКР) — самое распространенное злокачественное новообразование у представителей европеоидной расы, отличающееся исключительно высокой заболеваемостью в Австралии и Новой Зеландии. Точная причина развития базалиомы не установлена, однако к ее возникновению предрасполагают факторы окружающей среды и наследственная предрасположенность.

В последние годы был достигнут значительный прогресс в понимании молекулярной генетики как наследственных, так и спорадических форм БКР. Нарушение функционирования сигнального пути Hedgehog (HH) и специфические генные мутации существенно повышают риск развития опухоли.

Изъязвленная нодулярно-кистозная базалиома

Пигментная базалиома

Поверхностная базалиома

Что такое сигнальный путь Hedgehog?

Сигнальный путь Hedgehog (HH-путь) регулирует процессы дифференцировки различных тканей и органов в период эмбриогенеза.

В организме взрослого человека данный каскад продолжает функционировать, контролируя клеточный рост, пролиферацию и дифференцировку.

Дисфункция сигнального пути HH напрямую ассоциирована с онкогенезом у человека, включая развитие базальноклеточного рака.

Как функционирует сигнальный путь HH?

Ген Hedgehog в составе пути HH кодирует внеклеточный лиганд — белок Sonic Hedgehog (SHH). Связываясь с мембранным рецепторным комплексом клетки, SHH запускает внутриклеточный каскад реакций, стимулирующих клеточную пролиферацию.

Рецепторный комплекс клеточной мембраны состоит из двух основных белков:

  • Белок Patched-1 (PTCH1) — лиганд-связывающий трансмембранный компонент рецепторного комплекса Hedgehog на клеточной мембране;
  • Белок Smoothened (SMO) — белок, отвечающий за передачу онкогенного сигнала Hedgehog нижележащим внутриклеточным эффекторам.

В состоянии покоя (при отсутствии лиганда) PTCH1 удерживает SMO в неактивном состоянии, тем самым блокируя передачу сигнала к нижележащим генам-мишеням.

В активном состоянии:

  • Белок SHH связывается с рецептором PTCH1;
  • Ингибирующее влияние PTCH1 на белок SMO снимается;
  • Путь Hedgehog активируется через каскад регуляторных белков, включая супрессор fused (SUFU), что приводит к ядерной транслокации факторов транскрипции и экспрессии генов-мишеней, регулирующих клеточный цикл.

Что происходит при нарушении работы сигнального пути HH?

Аберрантная активация сигнального пути HH напрямую связана с развитием злокачественных новообразований, в частности базалиомы.

Нормальное функционирование пути HH может нарушаться вследствие мутаций в генах, кодирующих белки PTCH1, PTCH2, SMO или SUFU.

Мутации в гене PTCH1 приводят к утрате способности белка PTCH1 ингибировать SMO.

Конститутивно активный белок SMO индуцирует неконтролируемую клеточную пролиферацию через активацию следующих эффекторов:

  • Факторов транскрипции (белков, связывающихся со специфическими последовательностями ДНК и регулирующих перенос генетической информации с ДНК на РНК) GLI1 (онкоген 1, ассоциированный с глиомой; белок типа «цинковый палец») и GLI2;
  • Генов клеточного цикла и пролиферации (циклин D, циклин E, myc);
  • Факторов неоангиогенеза (стимуляторов роста новых кровеносных сосудов в строме опухоли).

Ключевые гены, повышающие риск развития БКР

Мутации в генах PTCH1, PTCH2, SMO и SUFU предрасполагают к формированию базальноклеточного рака кожи.

Пациенты с синдромом базальноклеточного невуса (синдромом Горлина — Гольтца) рождаются с наследственной герминальной мутацией в одном из аллелей гена PTCH1. Данная мутация формирует аутосомно-доминантный синдром наследственной предрасположенности к опухолям. Оставшийся интактный аллель может подвергнуться соматической мутации под воздействием ультрафиолетового излучения (УФО) в течение жизни, вследствие чего множественные базалиомы развиваются у таких пациентов в молодом возрасте.

  • До 70% случаев спорадического БКР у лиц без синдрома Горлина — Гольтца несут соматические мутации в гене PTCH1 («УФ-сигнатурные» мутации, вызванные инсоляцией).
  • У 10–20% пациентов со спорадическим БКР выявляются активирующие мутации в гене SMO, ведущие к постоянной автономной передаче пролиферативного сигнала.
  • У небольшой доли пациентов обнаруживаются альтерации в гомологе гена PTCH1 — гене PTCH2, а также мутации в гене SUFU.

Другие значимые гены в канцерогенезе БКР

Мутации в гене-супрессоре опухолевого роста TP53 и гене рецептора меланокортина-1 (MC1R) играют фундаментальную роль в формировании спорадического базальноклеточного рака.

Ген TP53

  • Ген TP53 кодирует онкосупрессорный белок p53, широко известный как «страж генома».
  • Белок p53 распознает генотоксические повреждения и блокирует клеточное деление в фазе G1/S, обеспечивая репарацию ДНК до начала репликации.
  • При нерепарабельном повреждении ДНК он индуцирует апоптоз (программируемую гибель клеток), элиминируя потенциально трансформированные злокачественные клоны.
  • Инактивирующие мутации в гене TP53 выявляются при широком спектре злокачественных опухолей, включая базалиому.
  • В 44–100% случаев БКР определяются мутации гена TP53, индуцированные преимущественно воздействием ультрафиолетового излучения спектра B (UVB).
  • Хроническая интоксикация мышьяком является подтвержденным фактором риска БКР; канцерогенез мышьяка связывают с нарушением процессов метилирования ДНК и подавлением экспрессии генов пути p53.

Ген рецептора меланокортина-1 (MC1R)

  • Ген MC1R кодирует рецептор меланокортина-1, расположенный на мембране эпидермальных меланоцитов.
  • При связывании с α-меланоцитстимулирующим гормоном (α-МСГ) запускается сигнальный путь синтеза меланина в коже и волосяных фолликулах.
  • Дикий (немутантный) тип рецептора MC1R стимулирует синтез эумеланина, обеспечивающего фотопротекцию, способность к загару и темный цвет волос.
  • Аллельные варианты MC1R, ассоциированные с рыжим цветом волос (RHC-варианты), переключают меланогенез на продукцию феомеланина и формируют характерный RHC-фенотип: светлую кожу (I–II фототипы по Фитцпатрику), рыжие волосы, эфелиды (веснушки) и повышенную чувствительность к меланоме и немеланомным опухолям кожи.
  • Многочисленные молекулярно-эпидемиологические исследования подтверждают независимую связь полиморфизмов MC1R с риском развития базалиомы; сочетание светлого фенотипа кожи и вариантов MC1R многократно увеличивает вероятность онкогенеза.

Прочие гены-модификаторы

Полиморфизмы и мутации в следующих генах также могут повышать индивидуальную предрасположенность к спорадическому БКР:

  • Гены глутатион-S-трансфераз (ферменты системы глутатиона обеспечивают детоксикацию активных форм кислорода и защиту кератиноцитов от оксидативного стресса);
  • Гены ферментов системы цитохрома P450 (CYP) (участвуют в биотрансформации ксенобиотиков, включая канцерогенные компоненты табачного дыма);
  • Ген репарации ДНК XRCC3;
  • Гены ингибиторов циклин-зависимых киназ CDKN2A и CDKN2B;
  • Ген цитокератина базальных кератиноцитов KRT5 (K5);
  • Ген BRM (SMARCA2).

Ингибиторы сигнального пути Hedgehog при распространенном БКР

Таргетный препарат висмодегиб (торговое наименование Эриведж™) — низкомолекулярный ингибитор сигнального пути Hedgehog, селективно блокирующий белок SMO. В 2012 году он был одобрен для терапии местнораспространенного и метастатического базальноклеточного рака. В 2015 году еще один ингибитор SMO — сонидегиб — был зарегистрирован по аналогичным показаниям.

В настоящее время ведутся клинические исследования новых таргетных соединений, направленных на иные эффекторные молекулы каскада HH.

Литература

  • De Zwaan SE, Haass NK. Genetics of basal cell carcinoma. Australas J Dermatol 2010; 51: 81–92. Journal
  • Madan V, Hoban P, Strange RC, et al. Genetics and risk factors for basal cell carcinoma. Br J Dermatol 2006; 154(Suppl 1): 5–7. PubMed
  • Bale AE, Yu KP. The hedgehog pathway and basal cell carcinomas. Hum Mol Genet 2001; 10: 757–62. PubMed
  • Zhang H, Ping XL, Lee PK, et al. Role of PTCH and p53 genes in early-onset basal cell carcinoma. Am J Pathol 2001; 158: 381–5. PubMed

Материалы DermNet

Дополнительные ресурсы

 

Книги по дерматологии

Text: Miiskin