Что такое антагонисты лейкотриенов?

Антагонисты лейкотриенов, также известные как антилейкотриеновые препараты, представляют собой лекарственные средства, блокирующие эффекты или продукцию лейкотриенов. К ним относятся:

  • Блокаторы (антагонисты) лейкотриеновых рецепторов: монтелукаст, зафирлукаст и пранлукаст.
  • Ингибиторы синтеза лейкотриенов: зилеутон.

Что такое лейкотриены?

Лейкотриены (LT) — это мощные биологически активные провоспалительные медиаторы. Они синтезируются в организме из арахидоновой кислоты под действием фермента 5-липоксигеназы и классифицируются на группы в зависимости от своей химической структуры.

Эозинофилы, базофилы и тучные клетки служат основными источниками цистеиниловых лейкотриенов (LTC4, LTD4 и LTE4). Цистеиниловые лейкотриены участвуют в индукции и поддержании хронического воспалительного ответа при аллергических респираторных и кожных заболеваниях посредством стимуляции хемотаксиса (привлечения иммунных клеток), вазодилатации (расширения кровеносных сосудов) и формирования отека (выхода жидкой части крови через сосудистую стенку).

Лейкотриены реализуют свои эффекты путем связывания с двумя типами рецепторов: цистеинил-LT1 и цистеинил-LT2, которые экспрессируются на гладкомышечных клетках и макрофагах дыхательных путей, а также на других провоспалительных клетках (включая эозинофилы).

Каков механизм действия антагонистов лейкотриенов?

Антилейкотриеновые препараты блокируют эффекты цистеиниловых лейкотриенов:

  • Антагонисты лейкотриеновых рецепторов с высоким сродством связываются с рецепторами цистеинил-LT1 на клетках-мишенях.
  • Ингибиторы синтеза лейкотриенов блокируют фермент 5-липоксигеназу, предотвращая образование лейкотриенов.

Для чего применяются антагонисты лейкотриенов?

Антагонисты лейкотриенов в первую очередь применяются в терапии бронхиальной астмы.

Монтелукаст выпускается под торговым наименованием Сингуляр® (Merck Sharp & Dohme) и зарегистрирован регуляторными органами для следующих показаний:

  • Профилактика и базисная терапия бронхиальной астмы у взрослых и детей.
  • Купирование симптомов сезонного аллергического ринита (поллиноза), вызванного пыльцой деревьев, злаков и сорных трав.
  • Лечение круглогодичного аллергического ринита, провоцируемого триггерами внутри помещений (бытовые клещи домашней пыли, шерсть и эпидермис животных, споры плесневых грибов).

Зафирлукаст (Аколат®, AstraZeneca), пранлукаст (Ультаир®, SmithKline Beecham) и зилеутон (Зифло®, Abbott Laboratories) доступны в США и Европе для лечения бронхиальной астмы.

Применение антагонистов лейкотриенов вне зарегистрированных показаний (off-label) в дерматологии

Установлено, что антагонисты лейкотриенов обладают терапевтической активностью при ряде воспалительных дерматозов. Тем не менее их точное место в клинических алгоритмах дерматологии продолжает изучаться.

На сегодняшний день имеются сообщения об эффективности монтелукаста, зафирлукаста и пранлукаста (по крайней мере, у части пациентов) при следующих состояниях:

Антагонисты лейкотриенов при атопическом дерматите

Патогенез атопического дерматита ассоциирован с повышенным пулом активированных тучных клеток, секретирующих лейкотриены. По данным ряда исследований, монтелукаст, зафирлукаст и зилеутон уменьшали степень тяжести атопического дерматита у части пациентов, однако для однозначного подтверждения клинической эффективности требуются дополнительные рандомизированные исследования.

Антагонисты лейкотриенов при крапивнице

В серии клинических наблюдений и исследований изучалась эффективность монтелукаста и зафирлукаста при крапивнице. Сообщалось об умеренном положительном эффекте как при монотерапии, так и в комбинации с антигистаминными препаратами (стандартом лечения крапивницы). Антагонисты лейкотриенов применялись при различных подтипах заболевания:

Для определения фенотипов пациентов, наиболее чувствительных к блокаде лейкотриеновых рецепторов, необходимы масштабные проспективные контролируемые исследования.

Антагонисты лейкотриенов при мастоцитозе

Мастоцитоз представляет собой гетерогенную группу заболеваний, характеризующихся избыточной пролиферацией и накоплением клональных тучных клеток в коже и других органах, что сопровождается выраженным зудом, а у детей раннего возраста — буллезными элементами. Описан успешный опыт применения монтелукаста у двух младенцев с тяжелым течением мастоцитоза.

Антагонисты лейкотриенов при синдроме Шегрена — Ларссона

Синдром Шегрена — Ларссона (Sjögren-Larsson) — врожденное нарушение липидного метаболизма, проявляющееся ихтиозом (сухостью и шелушением кожи), мучительным кожным зудом, спастической диплегией/тетраплегией и задержкой психомоторного развития; при этом синдроме нарушена деградация LTB4. Имеются клинические данные о значительном регрессе зуда у ряда пациентов на фоне приема зилеутона.

Антагонисты лейкотриенов при других дерматозах

Попытки назначения блокаторов лейкотриенов предпринимались при ряде других состояний, сопровождающихся гиперпродукцией лейкотриенов, включая аутоиммунные буллезные дерматозы и псориаз, однако число опубликованных данных об их результативности крайне ограничено.

Нежелательные лекарственные реакции

Наиболее частые побочные эффекты (частота ≥ 5% и превышающая показатели в группе плацебо), зарегистрированные в клинических исследованиях, включают (в порядке убывания частоты):

  • Инфекции верхних дыхательных путей
  • Лихорадка (пирексия)
  • Головная боль
  • Фарингит
  • Кашель
  • Боль в животе
  • Диарея
  • Средний отит
  • Гриппоподобный синдром
  • Ринорея
  • Синусит
  • Тошнота.

Описаны редкие случаи жизнеугрожающей печеночной недостаточности на фоне приема терапевтических доз зафирлукаста и зилеутона.

Пациентам старше 65 лет может потребоваться титрация дозы зафирлукаста в сторону снижения в связи с замедлением почечного клиренса. Для монтелукаста и зилеутона коррекция дозы при почечной недостаточности не требуется.

Адекватных строго контролируемых исследований безопасности у беременных женщин не проводилось. Назначения монтелукаста и зафирлукаста во время беременности следует избегать за исключением случаев, когда ожидаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода (категория риска FDA: C). В период грудного вскармливания рекомендуется прекратить лактацию до полной элиминации препарата из системного кровотока.

Обратите внимание: текущие профили безопасности сформированы преимущественно на выборках пациентов с бронхиальной астмой и могут частично отличаться при применении препаратов по дерматологическим показаниям.

Противопоказания

Пациентам с подтвержденной гиперчувствительностью к ацетилсалициловой кислоте («аспириновой триадой») следует категорически избегать приема аспирина и других НПВП на протяжении всей терапии антагонистами лейкотриенов.

Лекарственные взаимодействия

Коррекции дозы не требуется при одновременном назначении монтелукаста с теофиллином, преднизоном, преднизолоном, пероральными контрацептивами, терфенадином, дигоксином, варфарином, тиреоидными гормонами, снотворными средствами, нестероидными противовоспалительными препаратами, бензодиазепинами, деконгестантами и индукторами изоферментов цитохрома P450 печени (CYP).

Совместный прием зафирлукаста с варфарином приводит к клинически значимому удлинению протромбинового времени и риску геморрагических осложнений. Требуется тщательный мониторинг параметров коагулограммы (МНО) и соответствующая адаптация дозы антикоагулянта.

Зилеутон метаболизируется преимущественно микросомальными ферментами системы цитохрома P450, поэтому при его комбинации с индукторами CYP может потребоваться коррекция дозировки.

Официальные инструкции по медицинскому применению препаратов служат главным источником сведений о показаниях, режимах дозирования и профиле безопасности. Всегда сверяйтесь с Государственным реестром лекарственных средств (ГРЛС) вашей страны.

Рекомендуется обращаться к регуляторным базам данных: TGA (Австралия), FDA (США), MHRA (Великобритания), Medsafe (Новая Зеландия), а также к национальным формулярам лекарственных средств.

Литература

  1. Capella GL, Grigerio E, Altomare G. A randomized trial of leukotriene receptor antagonist montelukast in moderate-to-severe atopic dermatitis of adults. Eur J Dermatol. 2001;11(3):209–213. PubMed
  2. Rahman ML, Choudhary AM, Islam MM. Effectiveness of montelukast in the treatment of atopic dermatitis. Mymensingh Med J. 2006;15(1):85–88. PubMed
  3. Silverberg NB, Paller AS. Leukotriene receptor antagonists are ineffective for severe atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol. 2004; 50(3):485–486. PubMed
  4. Carucci JA, Washenik K, Weinstein A, Shupack J, Cohen DE. The leukotriene antagonist zafirlukast as a therapeutic agent for atopic dermatitis. Arch Dermatol. 1998; 134(7):785–6. PubMed
  5. P. S. Friedmann, R. Palmer, E. Tan et al. A double-blind, placebo-controlled trial of montelukast in adult atopic eczema. Clinical and Experimental Allergy. 2007; vol. 37, no. 10, pp. 1536–1540. PubMed
  6. Woodmansee DP, Simon RA. A pilot study examining the role of zileuton in atopic dermatitis. Ann Allergy Asthma Immunol. 1999; 83(6 Pt. 1):548–52. PubMed
  7. T. Zuberbier, R. Asero, C. Bindslev-Jensen et al. EAACI/GALEN/EDF/WAO guideline: management of urticaria. Allergy. 2009; vol. 64, no. 10, pp. 1427–1443. PubMed
  8. Di Lorenzo G, Pacor ML, Mansueto P, et al. Is there a role for antileukotrienes in urticaria? Clin Exp Dermatol. 2006;31(3):327–334. PubMed
  9. McBayne TO, Siddall OM. Montelukast treatment of urticaria. Ann Pharmacother. 2006; 40(5): 939–942. PubMed
  10. Tolar J, et al. Leukotriene-Receptor Inhibition for the Treatment of Systemic Mastocytosis. N Engl J Med 2004; 350:735–6. PubMed
  11. Pirgon O, Aydin K, Atabek ME. Proton magnetic resonance spectroscopy findings and clinical effects of montelukast sodium in a case with Sjögren-Larsson syndrome. J Child Neurol. 2006 Dec;21(12):1092–5. PubMed

Материалы на DermNet

Дополнительные ресурсы