Что такое фармакогеномика?

Фармакогеномика — это раздел науки, изучающий влияние совокупности генов пациента (всего генома) на индивидуальный ответ организма при применении фармакотерапии. Данное направление исследований объединяет знания из следующих областей:

  • Фармакодинамика (учение о механизмах действия лекарственных средств)
  • Фармакокинетика (изучение процессов всасывания, распределения, биотрансформации и выведения препаратов из организма)
  • Генетические основы полиморфизма [1].

Нередко термины «фармакогенетика» и «фармакогеномика» употребляются как синонимы. Однако фармакогенетика в более узком смысле изучает корреляцию между эффективностью или токсичностью лекарств и вариациями последовательности ДНК на межиндивидуальном уровне [1].

Почему фармакогеномика имеет важное клиническое значение?

Интерес к фармакогеномике, фармакогенетике и персонализированной медицине возник на фоне данных о том, что лишь около половины пациентов получают ожидаемый терапевтический эффект при применении стандартных рекомендуемых доз многих препаратов [2]. Вариабельность клинического ответа во многом обусловлена генетическими особенностями ферментных систем, отвечающих за фармакокинетику [3].

Большая часть исследований посвящена фармакогенетике ферментов 1-й фазы метаболизма, в частности системе цитохрома P450 (CYP450).

  • Приблизительно 50% всех лекарственных средств выводятся из организма при участии ферментов системы CYP450 [4].
  • Ферменты CYP450 преимущественно сосредоточены в печени и включают более 57 уникальных функциональных изоферментов [5].
  • Генетический полиморфизм (изменения в нуклеотидной последовательности) наиболее часто затрагивает гены CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 и 3A4/5; в среднем каждый ген CYP содержит более 10 несинонимичных однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) [3].
  • Межэтнические исследования показали существенные различия в частоте встречаемости различных аллелей CYP450 среди представителей негроидной, монголоидной и европеоидной рас [6].

Полиморфизм генов (наличие различных аллельных вариантов) напрямую влияет на активность и функциональную способность ферментов CYP450:

  • Экстенсивные («быстрые» или сверхактивные) метаболизаторы — лица с повышенной активностью изоферментов CYP450, у которых происходит ускоренная инактивация препарата, что приводит к субтерапевтической концентрации в крови и неэффективности лечения.
  • Медленные метаболизаторы — пациенты с нефункционирующими или низкоактивными вариантами ферментов; у них препарат накапливается в повышенных концентрациях, многократно увеличивая риск токсических реакций.
  • Промежуточные и нормальные метаболизаторы («дикий тип») обладают стандартной скоростью метаболизма лекарственных средств [7].

Ряд лекарств представляет собой пролекарства, терапевтический эффект которых обусловлен действием активного метаболита. В таких ситуациях:

  • У «быстрых» метаболизаторов происходит избыточное образование активного метаболита, способное вызвать токсические эффекты;
  • У медленных метаболизаторов активное вещество практически не образуется, и терапевтический эффект отсутствует [7].

Риски для пациента существенно возрастают при назначении препаратов с узким терапевтическим индексом.

Фармакогенетическое тестирование на выявление полиморфизмов метаболических генов дает возможность:

  • Выявлять группы пациентов с наибольшей вероятностью терапевтического ответа на конкретные средства;
  • Проводить прецизионный расчет и коррекцию дозировок;
  • Снижать финансовые затраты системы здравоохранения [8].

Более половины препаратов, часто вызывающих нежелательные побочные реакции, метаболизируются ферментами, подверженными генетическому полиморфизму со снижением активности [9].

  • Ятрогенные осложнения, связанные с передозировкой или неэффективностью терапии, увеличивают расходы здравоохранения из-за частой госпитализации и удлинения сроков стационарного лечения [10].
  • В Австралии нежелательные лекарственные реакции обуславливают до 4% всех госпитализаций (до 30% среди пациентов старше 75 лет) [10].
  • В стационарах США количество зарегистрированных нежелательных реакций удвоилось за период с 1998 по 2005 год, приводя примерно к 100 000 летальных исходов ежегодно [11].

Фармакогенетическое тестирование также оптимизирует разработку новых фармацевтических препаратов: прогнозирование взаимодействий и токсичности позволяет внедрять лекарства в целевых группах с минимальным риском осложнений [12].

В настоящее время большинство рутинных лабораторий анализирует лишь ограниченную панель ключевых аллелей и изоферментов.

Применение фармакогеномики и персонализированной медицины в дерматологии

К дерматологическим препаратам с узким терапевтическим индексом относятся такие иммуносупрессоры, как такролимус, микофенолат и циклоспорин. Ниже приведены клинические примеры использования фармакогеномики в дерматологической практике.

Ингибиторы BRAF

Эффективное применение таргетной терапии при метастатической меланоме с использованием ингибиторов BRAF (например, вемурафениба, дабрафениба) требует обязательного молекулярно-генетического подтверждения мутации гена BRAF V600. Применение ингибиторов BRAF у пациентов с геном BRAF дикого типа способно, напротив, активировать сигнальный каскад MAPK и стимулировать пролиферацию опухоли [13,14].

Метотрексат

Метаболизм метотрексата представляет собой сложный многоступенчатый процесс. Мутации в ключевых ферментах метаболизма метотрексата — тимидилатсинтетазе (TS) и метилентетрагидрофолатредуктазе (MTHFR) — ассоциированы с повышением токсичности и снижением эффективности препарата в ревматологии; аналогичные закономерности характерны и для дерматологических показаний [15–17].

Азатиоприн

Современным стандартом ведения пациентов перед началом терапии азатиоприном является определение активности тиопуринметилтрансферазы (TPMT). Это исследование оценивает метаболизирующую способность организма в отношении данного препарата. Ряд аллелей определяет резкое снижение активности TPMT; у таких пациентов значительно возрастает риск фатальной миелосупрессии и выраженной гастроинтестинальной токсичности [18].

Циклоспорин и такролимус

Полиморфизм гена CYP3A5 ассоциирован с изменениями биодоступности: в частности, отмечается изменение фармакокинетики циклоспорина и такролимуса, требующее индивидуального подбора дозы [19,20].

Дапсон

У пациентов с фенотипом медленного ацетилирования на фоне терапии дапсоном значительно повышен риск развития гемолитической анемии и периферической нейропатии [21].

Тяжелые кожные нежелательные реакции (SCAR)

Медленный тип ацетилирования по гену NAT2 является генетическим фактором риска развития сульфаниламид-индуцированного токсического эпидермального некролиза и синдрома Стивенса — Джонсона (ТЭН/ССД) [22].

У гетеро- и гомозиготных носителей аллеля HLA-B*1502 азиатского происхождения (особенно китайской популяции) многократно повышен риск развития карбамазепин-индуцированного ТЭН/ССД [23].

Аллель HLA-A*31:01 ассоциирован (хотя и в меньшей степени) с развитием тяжелых кожных токсико-аллергических реакций на карбамазепин среди представителей европеоидной расы [23].

Риск развития тяжелых нежелательных реакций со стороны кожи на аллопуринол резко увеличен у лиц китайского, тайского происхождения, а также у корейцев с аллелем HLA-B*58:01 [24].

Визмодегиб

Ингибитор сигнального пути Sonic Hedgehog (SHH) — визмодегиб — высокоэффективен при местнораспространенном или метастатическом базальноклеточном раке кожи (базалиоме) с мутациями в генах сигнального каскада SHH, таких как PTCH1 и SMO (выявляются в 70% и 10–20% случаев базалиом соответственно) [25].

Аналоги витамина D

Аллели A и T полиморфизма A-1012G промотора гена рецептора витамина D коррелируют с более выраженным клиническим ответом очагов псориаза на терапию топическим кальципотриолом [26].

Генно-инженерные биологические препараты (ГИБП)

У пациентов с мутациями рецепторов или промотора фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-α) может наблюдаться как повышенный, так и сниженный терапевтический ответ на ингибиторы ФНО-α [27].

Аллель HLA-C*06:02 служит биомаркером высокой терапевтической эффективности ингибитора интерлейкинов-12/23 устекинумаба при вульгарном псориазе. Различные полиморфизмы генов цитокинового профиля способны определять индивидуальный ответ и на другие классы биологических препаратов [28].