Что такое синдром Костелло?

Синдром Костелло — это редкое генетическое заболевание, при котором у пациентов наблюдаются характерные черты лица, вьющиеся волосы, гиперэластичная складчатая кожа, сердечно-сосудистые аномалии и задержка когнитивного развития.

Синдром Костелло также известен как фациокутанеоскелетный синдром (faciocutaneoskeletal syndrome).

Каковы причины синдрома Костелло?

Синдром Костелло относится к группе RASопатий. Он возникает в результате гетерозиготной герминальной мутации отцовского происхождения в гене HRAS, локализованном на хромосоме 11p15.5. Мутации обычно ограничены узким спектром с вовлечением аминокислотного остатка p.Gly12Ser гена HRAS. В норме HRAS контролирует клеточную дифференцировку и клеточные функции.

  • Мутация приводит к неконтролируемой гиперактивации RAS/MAPK (митоген-активируемого протеинкиназного) сигнального пути из-за отсутствия его физиологического подавления белком HRAS.
  • Это способствует развитию доброкачественных и злокачественных новообразований.
  • Фенотипическая вариабельность может быть обусловлена влиянием других модифицирующих факторов.
  • Герминальные мутации выявляются у большинства пациентов с синдромом Костелло, тогда как соматические мутации с утратой гетерозиготности ассоциированы с малигнизацией.

Синдром Костелло, как правило, возникает вследствие мутации de novo, поэтому семейный анамнез заболевания обычно не отягощен. Мужчины и женщины поражаются с одинаковой частотой [1–8].

Генетика синдрома Костелло*

*Источник: Genetics 4 Medics.

Каковы клинические проявления синдрома Костелло?

Симптомы синдрома Костелло прогрессируют с течением времени, задержка психомоторного и физического развития является частым признаком. К ключевым клиническим проявлениям относятся:

  • Макроцефалия (увеличенный размер головы) и макросомия (крупные размеры тела) при рождении;
  • Огрубление черт лица;
  • Гипогликемия (снижение уровня глюкозы в крови);
  • Трудности при вскармливании и постнатальная задержка физического развития;
  • Тахиаритмия неясного генеза (повышенная частота сердечных сокращений);
  • Мышечная гипотония (сниженный тонус мышц);
  • Осиплость голоса.

Перинатальные признаки могут включать:

  • Преждевременные роды;
  • Многоводие (ведущее к формированию водянки плода и полигидрамниона);
  • Макросомию с утолщением шейной складки;
  • Укорочение трубчатых костей и аномальное положение кистей;
  • Пороки сердца и аномалии почек, выявляемые при антенатальном ультразвуковом сканировании;
  • Тахиаритмию плода;
  • Лимфатическую дисплазию.

Гиперпигментация кожи с глубокими бороздами и дряблой, избыточной кожей на кистях и стопах в младенческом возрасте должна вызывать клиническую настороженность в отношении синдрома Костелло. Другие признаки, которые могут манифестировать на протяжении жизни пациента, включают:

  • Характерные черты лица:
    • Макроцефалия с высоким лбом;
    • Битемпоральное сужение;
    • Крупные, чашевидные, низко посаженные и ротированные кзади ушные раковины с утолщенными мочками;
    • Уплощенная переносица с эпикантом;
    • Квадратная нижняя челюсть с заостренным подбородком;
    • Выступающий язык;
    • Полные щеки и губы при широком рте.
  • Характерные изменения кистей:
    • Гипермобильность с локтевой (ульнарной) девиацией;
    • Широко расставленные пальцы с лопаткообразными дистальными фалангами.
  • Ортопедические нарушения:
    • Короткая шея и шейный кифоз;
    • Аномалии позвоночника;
    • Деформация грудной клетки с асимметрией грудины и ребер;
    • Гипермобильность суставов с позиционными деформациями стоп;
    • Укорочение (тугоподвижность) ахиллова сухожилия.
  • Специфические изменения кожи, волос и ногтей (подробно описаны ниже);
  • Низкорослость;
  • Относительная макроцефалия;
  • Трудности при приеме пищи;
  • Задержка психомоторного и интеллектуального развития [1–9].

Синдром Костелло

Каковы дерматологические проявления синдрома Костелло?

Эктодермальные дефекты, включающие поражение кожи, волос, ногтей и слизистых оболочек, встречаются часто и нередко служат патогномоничными маркерами.

Кожа

Основные дерматологические проявления синдрома Костелло могут включать:

  • Бархатистую, мягкую и избыточную кожу в области шеи, кистей и стоп;
  • Гиперкератоз ладоней и подошв, а также омозолелости на тыльной поверхности кистей и стоп;
  • Дряблую, свисающую складками кожу с глубокими бороздами на ладонях и подошвах;
  • Глубокие борозды на кончиках пальцев с пахидерматоглифией («рубцовый желудок», «пальм верблюда») и зернистым рисунком дерматоглифики, прогрессирующими с возрастом;
  • Пахидерматоглифию, клинически проявляющуюся выраженным утрированным рельефом кожных линий ладоней и подушечек пальцев, а гистологически — выраженным эпидермальным гиперкератозом, акантозом, папилломатозом и гипергранулезом;
  • Периорифициальные папилломы в перилабиальной, периназальной и перианальной зонах; они также могут возникать на туловище, конечностях и в подмышечных впадинах; папилломы, имеющие вид акрохордонов или сидячих узелков, также могут представлять собой вирусные бородавки или кератомы, которые обычно манифестируют после грудного возраста;
  • Сочетание пахидерматоглифии, злокачественного черного акантоза (acanthosis nigricans) и флоридного кожного папилломатоза у одного и того же пациента может указывать на дисрегуляцию трансформирующего фактора роста-альфа (TGF-α) или эпидермального фактора роста (EGF).

Ногти

Патология ногтей при синдроме Костелло проявляется медленно растущими, треугольной формы, ломкими дистрофичными ногтевыми пластинами с продольной исчерченностью.

Волосы

Изменения волос при синдроме Костелло могут включать:

  • Цвет волос может быть светлым или пигментированным, но структура волосяного стержня обычно отличается от структуры волос других членов семьи;
  • Тонкие, курчавые и жесткие волосы с мелкими завитками, создающими впечатление пышного курчавого «облака»;
  • Густые брови и необычайно длинные ресницы, иногда требующие регулярной стрижки.

Может наблюдаться алопеция, однако этот признак более характерен для кардио-фацио-кожного синдрома. Выпадение волос в сочетании с изменениями кожи придает взрослым пациентам преждевременно состарившийся вид.

Нарушения пигментации

Генерализованная гиперпигментация кожи отмечается у трети пациентов; черный акантоз (acanthosis nigricans) также регистрируется у трети популяции пациентов в виде бархатистых гиперпигментированных бляшек на шее и в интертригинозных зонах, а иногда на задней поверхности мочек ушей — у лиц старшего возраста очаги могут приобретать веррукозный характер.

Слизистые оболочки

Крайне важен осмотр полости рта для выявления гипертрофии десен и папул на слизистой оболочке губ, поскольку оба признака являются характерными особенностями синдрома Костелло.

Фоточувствительность

Более половины пациентов с синдромом Костелло плохо переносят инсоляцию или страдают выраженной фоточувствительностью, а три четверти пациентов отмечают непереносимость тепла.

Как диагностируется синдром Костелло?

Пренатальная диагностика основывается на ультразвуковых фенотипических маркерах плода; описаны случаи антенатального подтверждения диагноза путем молекулярно-генетического тестирования мутаций в гене HRAS.

Постнатальный диагноз подтверждается верификацией патогенных вариантов в гене HRAS. Более чем у 80% пациентов выявляются мутации, затрагивающие кодон p.Gly12Ser, и реже — p.Gly12Ala. Описаны также редкие мутации, ассоциированные как с мягким, так и с фульминантным фенотипом.

Стандартное кариотипирование и хромосомный микроматричный анализ могут не выявить отклонений [1–13].

С чем проводят дифференциальный диагноз?

Синдромы избыточного роста, такие как синдром Беквита — Видемана и синдром Симпсона — Голаби — Бехмеля, протекающие с макросомией и неонатальной гипогликемией, могут быть ошибочно приняты за синдром Костелло в периоде новорожденности.

Врожденные миопатии с выраженной гипотонией также могут имитировать начальные проявления синдрома Костелло.

  • Синдром вялой кожи (cutis laxa), обусловленный врожденным дефицитом эластина, приводит к формированию отвисающих кожных складок и характерного «старческого» выражения лица («морда ищейки»), создавая впечатление, будто кожа велика для тела.
  • Мукополисахаридозы (группа болезней накопления вследствие генетического дефицита ферментов расщепления гликозаминогликанов) могут манифестировать грубыми чертами лица, изменениями волос, гепатоспленомегалией и тяжелой прогрессирующей задержкой психомоторного развития.

Подобно синдрому Костелло, другие RASопатии — например, синдром Нунан, кардио-фацио-кожный синдром и нунаноподобный синдром с синдромом выдергиваемых волос (синдромом вялого анагена) — также могут проявляться макросомией новорожденных, грубыми чертами лица, пигментными поражениями кожи, аномалиями волос, задержкой физического и нервно-психического развития.

  • Характерный фенотип лица, дерматологические стигмы, специфические деформации кистей, тахиаритмии и трудности вскармливания с последующей выраженной гипотрофией помогают дифференцировать синдром Костелло от других синдромов макросомии.
  • Хаотическая предсердная тахиаритмия, гипертрофическая кардиомиопатия, кожный папилломатоз, ладонно-подошвенный гиперкератоз, густые широкие брови и курчавые волосы чаще встречаются при синдроме Костелло, чем при синдроме Нунан или кардио-фацио-кожном синдроме.
  • Стеноз легочной артерии более патогномоничен для синдрома Нунан.
  • Генерализованная гиперпигментация, надбровная рубцующаяся эритема (ulerythema ophryogenes), фолликулярный кератоз, множественные меланоцитарные невусы и сосудистые мальформации чаще ассоциированы с кардио-фацио-кожным синдромом и синдромом Нунан.
  • Несмотря на значительное фенотипическое перекрещивание в группе RASопатий, для пациентов с синдромом Костелло более специфично наличие кожных папиллом, ладонно-подошвенной кератодермии и широких дугообразных бровей, и менее свойственны фолликулярный кератоз, рубцующаяся эритема бровей или множественные невусы [9–13].

Каков риск развития злокачественных новообразований при синдроме Костелло?

Определенные мутации в гене HRAS предрасполагают пациентов с синдромом Костелло к повышенному риску онкопатологии: кумулятивный риск развития злокачественных опухолей в течение жизни достигает 15%. Отмечается высокая предрасположенность к возникновению рабдомиосаркомы (опухоль скелетной мускулатуры), нейробластомы (опухоль эмбриональной нервной ткани) и переходноклеточного рака мочевого пузыря в детском и подростковом возрасте [1–13].

Каково лечение синдрома Костелло?

Этиотропного лечения синдрома Костелло в настоящее время не существует. Ведение пациентов носит симптоматический и поддерживающий характер. Основные направления терапии включают:

  • Мультидисциплинарный клинический подход;
  • Психологическую поддержку и обучение родителей;
  • Энтеральное зондовое питание через назогастральный зонд или гастростому в младенческом возрасте;
  • Лечебную физкультуру для коррекции нарушений опорно-двигательного аппарата;
  • Физическую терапию, эрготерапию, занятия с логопедом-дефектологом, использование ассистивных технологий;
  • Обеспечение проходимости дыхательных путей при анатомических аномалиях респираторного тракта;
  • Заместительную терапию рекомбинантным гормоном роста при задержке роста и метаболических расстройствах;
  • Ортопедическую коррекцию по показаниям;
  • Хирургическое удаление онкологических новообразований;
  • Дерматологическую терапию: применение кератолитиков (например, кремов с мочевиной) при гиперкератозе, криодеструкцию или хирургическое иссечение кожных папиллом.

Диспансерное наблюдение и регулярный осмотр кожных покровов необходимы для своевременного выявления осложнений, дифференциальной диагностики и неотложного лечения.

  • Эхокардиография и мониторинг ЭКГ для выявления пороков и аритмий;
  • Ультразвуковое исследование органов брюшной полости и забрюшинного пространства, малого таза;
  • Общий анализ мочи для исключения микро- и макрогематурии;
  • Регулярный онкоскрининг (онкологическая настороженность).

Медико-генетическое консультирование показано всем семьям с больными детьми для оценки риска повторного рождения ребенка с синдромом Костелло при последующих беременностях. Необходимо подробно информировать родителей о рисках опухолевой трансформации и протоколах онкоскрининга. Большинство пациентов не имеют потомства, однако в случае деторождения аутосомно-доминантный характер наследования определяет 50% риск передачи заболевания потомству [1–13].

Литература

  1. Myers A, Bernstein JA, Brennan ML, Curry C, Esplin ED, Fisher J, et al. Perinatal features of the RASopathies: Noonan syndrome, cardiofaciocutaneous syndrome and Costello syndrome. Am J Med Genet A 2014; 164A: 2814–21. DOI: 10.1002/ajmg.a.36737. PubMed
  2. Kuniba H et al. Prenatal diagnosis of Costello syndrome using 3D ultrasonography amniocentesis confirmation of the rare HRAS mutation G12D. Am J Med Genet Part A 2009; 149A: 785–7. PubMed
  3. Henekam RCM. Costello syndrome: an overview. Am J Med Gen Part C 2003; 117C: 42–48. PubMed
  4. Gripp KW et al. Phenotypic analysis of individuals With Costello syndrome due to HRAS p.G13C. Am J Med Gen Part A 2010: 155:706–716. PubMed
  5. Digilio MC et al. Costello syndrome: clinical diagnosis in the first year of life. Eur J Pediatr 2008; 167: 621–628. PubMed
  6. Lione C et al. Understanding growth failure in Costello syndrome: increased resting energy expenditure. J Pediatr 2016; 170: 322–24. PubMed
  7. Triantafyllou P et al. Growth hormone replacement therapy in Costello syndrome. Growth Horm IGF Res. 2014: 24; 271–275. PubMed
  8. Kerr B, Grip KW, Lin AE. Costello syndrome in Management of genetic syndromes. Ed Cassidy and Judith E Allanson. John Wiley 2010: 211–25
  9. Detweiler S et al. Orthopedic manifestations and implications for individuals with Costello syndrome. Am J Med Genet A 2013: 161A; 1940–49. PubMed
  10. Siegel DH et al. Dermatological phenotype and Ras dysregulation in Costello syndrome: consequences of Ras dysregulation in development. BJD 2012; 166: 601–607. PubMed
  11. Bertola D et al. Phenotypic spectrum of Costello syndrome individuals harboring the rare HRAS mutation p.Gly13Asp. Am J Med Genet A. 2017; 173: 1309–18. PubMed
  12. Ngyun V et al. Cutaneous manifestations of Costello syndrome. Int J Dermatol 2007: 46; 72–76. PubMed
  13. Morice–Picard F et al. Cutaneous manifestations in Costello and cardiofaciocutaneous syndrome: report of 18 cases and literature review. Peditr Dermatol 2013; 30(6): 665–73. PubMed

Материалы на DermNet

Сторонние ресурсы

 

Книги по дерматологии