Что такое синдром отмены топических кортикостероидов?

Синдром отмены топических кортикостероидов — это редкая реакция по типу «рикошета» (rebound-феномен), возникающая после прекращения использования местных препаратов у пациентов, длительно злоупотреблявших топическими стероидами.

Обычно это состояние провоцируется продолжительным нанесением топических глюкокортикостероидов (ТГКС) средней и высокой активности. Синдром отмены может проявляться чувством жжения кожи, зудом, эритемой, шелушением, отеком, а также папулами или пустулами.

Эритема и отек век — синдром отмены стероидов после длительного применения активных топических стероидов на коже лица. 

Эритема и отек предплечья после резкой отмены длительно применявшихся мощных топических стероидов. Кожа ладоней интактна (симптом «красного рукава»). 

У кого развивается синдром отмены топических кортикостероидов?

Точная распространенность реакций отмены топических кортикостероидов в популяции не установлена.

К основным факторам риска развития синдрома отмены относятся:

  • Нанесение топических кортикостероидов на кожу лица (97%)
  • Атопия в анамнезе (76%)
  • Применение системных (пероральных) кортикостероидов (42%)
  • Женский пол (79%)
  • Возраст старше 18 лет (83%)
  • Использование топических кортикостероидов умеренной (69%) или высокой (21%) активности
  • Длительность применения топических кортикостероидов 6 месяцев и более (63%).

Каковы причины синдрома отмены топических кортикостероидов?

Патогенез синдрома отмены топических стероидов может быть обусловлен следующими механизмами:

  • Тахифилаксия (снижение терапевтического ответа) при непрерывном нанесении, что заставляет пациентов увеличивать дозу и кратность применения
  • Ап-регуляция (повышение экспрессии) бета-изоформы глюкокортикоидных рецепторов у пациентов с атопическим дерматитом со слабым ответом на топические стероиды
  • Стойкое угнетение синтеза эндогенного кортизола кератиноцитами даже после прекращения нанесения экзогенного стероида
  • Топические кортикостероиды вызывают вазоконстрикцию; при их отмене развивается реактивная вазодилатация вследствие усиленного высвобождения оксида азота, что приводит к выраженной эритеме
  • Нарушение эпидермального барьера провоцирует рикошетный каскад провоспалительных цитокинов сразу после устранения противовоспалительного действия глюкокортикоидов
  • Повышенное окисление NAD+ в митохондриальном комплексе I и метаболический сдвиг триптофана в сторону кинурениновых метаболитов и никотиновой кислоты.

Каковы клинические проявления синдрома отмены топических кортикостероидов?

До прекращения нанесения стероида кожа часто выглядит здоровой или практически неизмененной, хотя у пациентов с атопическим дерматитом могут сохраняться зуд или пруригоподобные папулы/узлы. Интервал от момента отмены препарата до манифестации симптомов составляет от 48 часов до более чем 3 месяцев.

В типичных случаях синдром протекает в четыре стадии:

  1. Спустя несколько дней (как правило) после отмены возникает острая вспышка: кожа становится ярко-красной, горящей, экссудативной; очаги могут распространяться на участки, где препарат никогда не применялся.
  2. Кожа становится сухой, возникает мучительный зуд и крупнопластинчатое шелушение (десквамация).
  3. Начинается процесс регенерации кожи, однако сохраняется выраженная гиперчувствительность, возможны периодические рецидивы (обострения).
  4. Кожный покров возвращается к состоянию, предшествовавшему отмене топических кортикостероидов. Восстановление может длиться от нескольких недель до нескольких лет.

Субъективные симптомы:

  • Жгучая боль
  • Мучительный зуд
  • Повышенная чувствительность и болезненность кожи при прикосновении
  • Бессонница
  • Снижение настроения, депрессивное состояние
  • Непереносимость эмолентов.

Кожные проявления:

  • Диффузная эритема (синдром «красной кожи»)
  • Симптом «слоновьих морщин»: утолщенная кожа с утратой эластичности, преимущественно в области разгибательных поверхностей суставов
  • Симптом «красного рукава»: четко отграниченная эритема конечностей с сохранением интактной кожи ладоней и подошв
  • Симптом «фар автомобиля»: диффузная эритема лица с интактными зонами в области носа и периоральной зоны
  • Пластинчатое шелушение (десквамация)
  • Отек тканей
  • Серозное мокнутие (экссудация)
  • Папулы и/или узлы
  • Пустулы
  • Телеангиэктазии.

Клинические варианты (подтипы) синдрома

  • Эритематозно-отечный вариант: чаще наблюдается у пациентов с хроническим атопическим дерматитом; характеризуется сильным жжением, разлитой эритемой, отеком и шелушением.
  • Папуло-пустулезный вариант: чаще формируется после использования стероидов по косметическим показаниям или для коррекции гиперпигментации; характеризуется мономорфными папулами, пустулами и эритемой. При этом типе жжение, покалывание и отек выражены в меньшей степени.

Как различаются клинические признаки при различных типах кожи?

У пациентов с более темными фототипами кожи (фототипы кожи по Фитцпатрику IV–VI) вместо ярко выраженной красноты могут наблюдаться сероватые оттенки, гипер- или гипопигментация.

Каковы осложнения синдрома отмены топических кортикостероидов?

  • Нестерпимый зуд и тяжелые нарушения сна.
  • Обострение исходного дерматоза, особенно атопического дерматита.
  • Вторичная бактериальная или вирусная инфекция кожи.
  • Депрессивные и тревожные расстройства (26%).
  • Суицидальные мысли (16%) на фоне длительной инвалидизации и снижения качества жизни.
  • Обращение к непроверенным и потенциально опасным методам альтернативной медицины.
  • Стойкая стероидофобия, препятствующая адекватному лечению в будущем.

Как диагностируется синдром отмены топических кортикостероидов?

Общепринятый международный консенсус по строгим диагностическим критериям в настоящее время находится в стадии формирования, однако ключевыми диагностическими маркерами считаются:

  • Частое и длительное нанесение топических стероидов на область первичного появления высыпаний
  • Длительное применение местных глюкокортикоидов на коже лица или аногенитальной зоны
  • Жгучая боль или выраженный зуд
  • Сливная эритема, манифестирующая в течение нескольких дней или недель после прекращения применения топических стероидов
  • Часто сопутствующие признаки:
    • Атопия в анамнезе, особенно атопический дерматит
    • Эпизоды приема системного преднизолона для купирования кожных симптомов в анамнезе
    • Гиперчувствительность кожи
    • Массивное шелушение кожи
    • Мокнутие
    • Отек, особенно в области век или лодыжек
    • Симптом «слоновьих морщин» в области локтевых суставов и передней поверхности коленей (разгибательные поверхности)
    • Симптом «красного рукава».

Одной из главных клинических трудностей является дифференциация: вызвана ли наблюдаемая картина истинным синдромом отмены или это тяжелое обострение основного дерматоза, по поводу которого изначально и назначались глюкокортикостероиды.

Аппликационные накожные тесты (патч-тесты) помогают исключить аллергический контактный дерматит на сам кортикостероид или вспомогательные вещества основы крема/мази (включая эмоленты), однако их постановка может быть затруднена при отсутствии участков интактной кожи.

Гистологическое исследование биоптата кожи не имеет специфической ценности при верификации диагноза, так как выявляет неспецифические маркеры: атрофию эпидермиса, спонгиоз и паракератоз.

С чем дифференцируют синдром отмены топических кортикостероидов?

Каково лечение синдрома отмены топических кортикостероидов?

Предложен широкий спектр терапевтических подходов, однако ни один из них достоверно не сокращает время до полного разрешения состояния.

Общие мероприятия

  • Бережный уход с использованием гипоаллергенных эмолентов и увлажняющих средств (при их индивидуальной переносимости).
  • Холодные компрессы, прикладывание льда и назначение габапентина для облегчения невропатического жжения и боли.
  • Антигистаминные препараты для уменьшения зуда и седативного эффекта.
  • Простые анальгетики и НПВП.
  • Психологическая и психотерапевтическая поддержка.

Специализированная терапия

  • Отказ от топических кортикостероидов служит основой ведения, однако необходим строгий контроль rebound-реакций.
    • Вопрос о резкой одномоментной отмене или постепенном снижении дозы (step-down) остается предметом клинических дискуссий.
  • Медленно снижающиеся дозы системных глюкокортикоидов коротким курсом.
  • Дупилумаб может быть рассмотрен у пациентов с фоновым среднетяжелым и тяжелым атопическим дерматитом.
  • Топические ингибиторы кальциневрина (пимекролимус, такролимус) и пероральные антибиотики тетрациклинового ряда при папуло-пустулезном подтипе.
  • Профилактика и терапия вторичной бактериальной или грибковой инфекции.
  • Фототерапия (узкополосная УФБ 311 нм) в фазе стихания острого воспаления.
  • Системные иммуносупрессанты (метотрексат, циклоспорин).

Как предотвратить развитие синдрома отмены топических кортикостероидов?

  • Снижать кратность нанесения и активность топического глюкокортикостероида сразу после купирования активного воспаления (избегать ежедневного применения «для профилактики рецидива»).
  • Избегать длительного применения препаратов средней и высокой активности на коже лица, шеи и кожных складок.
  • Минимизировать продолжительность непрерывного курса топических стероидов (как правило, не более 2 недель). Некоторые нозологии, такие как склероатрофический лихен вульвы, требуют более длительных курсов (более 4 недель) для достижения устойчивого терапевтического ответа.
  • Переходить на интермиттирующий режим («проактивная терапия» дважды в неделю) или использовать препараты с меньшей активностью после 2–4 недель ежедневного нанесения.

Опасения по поводу синдрома отмены не должны приводить к необоснованному отказу от адекватной терапии атопического дерматита и других дерматозов, поскольку число пациентов, успешно отвечающих на контролируемое применение топических стероидов, многократно превышает единичные случаи развития синдрома отмены.

Каков прогноз при синдроме отмены топических кортикостероидов?

В настоящее время нет специфических препаратов, доказанно ускоряющих регресс симптоматики. Длительность заболевания варьирует от 72 часов до нескольких месяцев, при этом у большинства пациентов (около 77%) клиническое выздоровление наступает через 3 месяца.

У небольшого процента пациентов синдром отмены топических кортикостероидов может приобретать затяжное, волнообразное течение длительностью до 5 лет после прекращения терапии.