Что такое синдром Прадера — Вилли?

Синдром Прадера — Вилли является наиболее распространенной генетической причиной развития ожирения. Впервые заболевание было описано в 1887 году Джоном Лэнгдоном Дауном — за 70 лет до классических публикаций А. Прадера и соавторов (1956 год). В литературе патология также упоминается как синдром Прадера — Лабхарта — Вилли.

«Эухения Мартинес Вальехо, одетая», портрет работы Хуана Карреньо де Миранды (ок. 1680 г.).

* Предоставлено: Museo Nacional del Prado.

У кого развивается синдром Прадера — Вилли?

По имеющимся данным, синдром Прадера — Вилли регистрируется с частотой приблизительно 1 случай на 25 000 живорождений. Однако реальная распространенность, вероятно, выше в связи с трудностями ранней диагностики.

Заболевание имеет аутосомно-доминантный тип наследования (передается от одного пораженного родителя), поражает представителей обоих полов и всех рас в равной степени. Тем не менее подавляющее большинство клинических случаев возникает спорадически (вследствие мутаций de novo).

В чем причина развития синдрома Прадера — Вилли?

Синдром Прадера — Вилли обусловлен отсутствием экспрессии генов в критической области PWC на длинном плече 15-й хромосомы. В норме гены данной области экспрессируются исключительно на хромосоме, унаследованной от отца, тогда как материнская копия хромосомы 15 инактивирована путем эпигенетического импринтинга.

Выделяют три основных молекулярно-генетических механизма развития синдрома:

  • В 75% случаев потеря экспрессии генов критического региона связана с делецией отцовского участка 15q11-q13 (при этом отец фенотипически здоров).
  • В 20% случаев выявляется материнская однородительская дисомия (mUPD), при которой ребенок наследует обе копии 15-й хромосомы от матери.
  • В 5% случаев инактивация генов вызвана микроделециями или дефектом центра геномного импринтинга в критической области 15-й хромосомы отца.

Синдром Ангельмана представляет собой генетически родственное, но клинически совершенно отличное заболевание, развивающееся при нарушении экспрессии материнских генов в том же локусе 15-й хромосомы.

Генетические механизмы развития синдрома Прадера — Вилли

*Изображение предоставлено Genetics 4 Medics.

Каковы клинические признаки синдрома Прадера — Вилли?

Клинические проявления синдрома Прадера — Вилли существенно варьируют в зависимости от возраста пациента.

Период новорожденности и ранний грудной возраст

  • Трудности при вскармливании и угнетение сосательного рефлекса
  • Слабый, монотонный плач или его отсутствие
  • Патологическая сонливость (летаргия)
  • Тяжелая мышечная гипотония (синдром «вялого ребенка»)
  • Задержка раннего психомоторного развития
  • Дефицит прибавки массы тела (синдром нарушения развития)
  • Характерные черепно-лицевые дисморфии: миндалевидный разрез глазных щелей, тонкая верхняя губа с опущенными уголками рта («карпий рот»), сужение лобной области (узкое битемпоральное расстояние)
  • Частые госпитализации по поводу респираторных инфекций нижних дыхательных путей.

Детский возраст

  • Неконтролируемое пищевое поведение (гиперфагия, непрерывный поиск пищи), приводящее к прогрессирующему ожирению
  • Низкорослость
  • Вспышки агрессии, выраженные истерические реакции
  • Высокий порог болевой чувствительности
  • Нарушения сна
  • Компульсивное расчесывание кожи (патологические экскориации, дерматилломания)
  • Косоглазие (страбизм)
  • Усугубление характерных дисморфических черт лица
  • Акромикрия: маленькие кисти и стопы с тонкими коническими пальцами
  • Задержка интеллектуального развития легкой или умеренной степени
  • Необходимость хирургических вмешательств по сопутствующим показаниям.

Взрослые пациенты

  • Задержка или отсутствие полового созревания
  • Гипоплазия половых органов: микропения, крипторхизм, сглаженность складчатости мошонки у мужчин
  • Аменорея или выраженная олигоменорея у женщин
  • Ортопедические нарушения: сколиоз, кифоз, дисплазия тазобедренных суставов, варусная или вальгусная деформация нижних конечностей.

Ортопедические осложнения при синдроме Прадера — Вилли

Приобретенная пластинчатая остеома кожи

Каковы дерматологические проявления синдрома Прадера — Вилли?

Кожа

Компульсивное расчесывание кожи (невротические экскориации, дерматилломания) — наиболее частый и патогномоничный дерматологический симптом синдрома Прадера — Вилли. Экскориации присутствуют на всех этапах течения болезни. Объективно выявляются расчесы, геморрагические корочки, очаги кровоточивости, явления вторичной бактериальной инфекции кожи (импетигинизация), рубцовые изменения, а также вторичные милиумы, локализующиеся преимущественно на тыльной поверхности кистей и предплечьях.

К другим кожным проявлениям относятся:

  • Выраженная мраморность кожи (cutis marmorata) у новорожденных
  • Гипопигментация: аномально светлая кожа, волосы и радужка глаз (фототипы кожи по Фитцпатрику I–II)
  • Абдоминальные стрии (растяжки), связанные с резким набором массы тела и перееданием в детстве
  • Рожа (рожистое воспаление), особенно у взрослых и пожилых пациентов
  • Панникулит
  • Пастозность, лимфовенозная недостаточность и отеки нижних конечностей на фоне варикозного расширения вен
  • Пьезогенные папулы стоп (регистрируются у 80% обследованных пациентов)
  • Обширные экхимозы и гематомы, обусловленные сниженной болевой чувствительностью и частым бытовым травматизмом
  • Симптомы гипогонадизма: скудное оволосение или его полное отсутствие в андрогензависимых зонах (на лице, в подмышечных впадинах, на лобке), особенно у мужчин
  • Аномальное расположение завитков волос (hair whorls) в лобной области волосистой части головы
  • Кожные маркеры инсулинорезистентности и сахарного диабета, включая черный акантоз (acanthosis nigricans).

В единичных публикациях описывалось сочетание синдрома с пигментной крапивницей (мастоцитозом), выраженным ксерозом кожи, себорейным дерматитом и псевдосаркомой Капоши (псевдокапошиформным ангиоматозом).

Слизистая оболочка полости рта

Характерны следующие изменения:

  • Вязкая, густая слюна, скапливающаяся в уголках рта
  • Микродентия, выраженная гипоплазия эмали и распространенный кариес
  • Высокое арочное («готическое») нёбо.

Аногенитальная область

При поражении аногенитальной зоны выявляются:

  • Самоповреждающее расчесывание перианальной зоны и слизистой оболочки прямой кишки, приводящее к ректальным кровотечениям, глубоким изъязвлениям, вторичной анемии и упорным копростазам
  • Недоразвитие (гипоплазия) больших и малых половых губ у женщин
  • Сглаженность складок и уменьшение размеров мошонки у мужчин.

Дерматозы и кожные изменения при синдроме Прадера — Вилли

Компульсивное расчесывание кожи (дерматилломания)

Абдоминальные стрии

Рожа (рожистое воспаление)

Как диагностируется синдром Прадера — Вилли?

Для клинической верификации синдрома Прадера — Вилли разработана стандартизированная балльная шкала.

Большие диагностические критерии

Каждый из критериев оценивается в 1 балл:

  • Характерные черепно-лицевые дисморфии (миндалевидные глаза, тонкая верхняя губа, опущенные углы рта, узкий лоб)
  • Задержка темпов психомоторного развития
  • Выраженные нарушения сосания, глотания или тяжелая белково-энергетическая недостаточность в грудном возрасте
  • Гипогонадизм (недостаточность гонадотропных гормонов)
  • Неонатальная мышечная гипотония («вялый ребенок»)
  • Резкое нарастание массы тела и формирование ожирения в возрасте от 1 года до 6 лет.

Малые диагностические критерии

Каждый из критериев оценивается в 1 балл:

  • Снижение шевелений плода во время беременности и вялость, сомнолентность новорожденного
  • Офтальмологические аномалии, включая сходящееся косоглазие и миопию
  • Гипопигментация кожных покровов, волос и радужки (в сравнении с биологическими родственниками)
  • Узкие кисти со спрямленным локтевым краем
  • Низкорослость по отношению к целевому генетическому росту семьи
  • Компульсивное расчесывание кожи (патомимия/дерматилломания)
  • Фрагментация сна, ночное апноэ.

Лабораторная и инструментальная диагностика

Золотым стандартом диагностики является молекулярно-генетическое тестирование. Исследование показано всем новорожденным с синдромом выраженной мышечной гипотонии, требующим зондового питания. Анализ проводится поэтапно для верификации каждого из трех возможных генетических механизмов, начиная со скрининга на делецию отцовского аллеля (метилспецифическая ПЦР).

В детском возрасте обязательно выполнение рентгенографии позвоночника и суставов, так как выраженное ожирение может длительное время маскировать прогрессирующие деформации скелета.

Каковы осложнения синдрома Прадера — Вилли?

У взрослых пациентов патология кожи представляет собой одну из ключевых клинических проблем: рецидивирующая рожа является частой причиной экстренных госпитализаций.

К числу соматических осложнений синдрома относятся:

  • Морбидное ожирение крайней степени
  • Артериальная гипертензия
  • Острое нарушение мозгового кровообращения (инсульт)
  • Тромбоз глубоких вен нижних конечностей
  • Тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА)
  • Инфаркт миокарда
  • Генерализованные тревожные расстройства
  • Рецидивирующие инфекции нижних дыхательных путей и застойные пневмонии
  • Сахарный диабет 2 типа
  • Остеопороз и ранняя остеопения с высоким риском патологических переломов
  • Психогенная полидипсия с риском водной интоксикации (гипонатриемической энцефалопатии)
  • Угнетение рвотного рефлекса (неспособность к рвоте при переедании, угрожающая перфорацией желудка).

Дифференциальный диагноз

Дифференциальная диагностика проводится с другими моногенными синдромами, сопровождающимися гипотонией в раннем возрасте, тяжелым ранним ожирением и задержкой развития.

Синдром делеции 6q16

Наиболее близким фенокопирующим состоянием является синдром делеции 6q16, развивающийся при проксимальной делеции длинного плеча 6-й хромосомы. Его ключевые симптомы включают:

  • Гиперфагию и морбидное ожирение
  • Мышечную гипотонию
  • Акромикрию (маленькие дистальные отделы конечностей)
  • Нарушения зрительного анализатора
  • Тяжелую общую задержку психомоторного развития.

В чем заключается лечение и ведение пациентов с синдромом Прадера — Вилли?

Семьям показано медико-генетическое консультирование при планировании последующих беременностей. Лица с синдромом Прадера — Вилли требуют особого внимания со стороны анестезиологов при проведении общей анестезии из-за риска кардиореспираторных нарушений и термонестабильности. Терапия носит исключительно симптоматический и посиндромный характер, подбираясь с учетом возраста пациента.

Период новорожденности и ранний возраст

  • Коррекция гипотрофии и нарушений глотания (зондовое питание, высококалорийные смеси)
  • Интенсивная терапия респираторных инфекций, профилактика аспирационных осложнений.

Детский возраст

  • Основными причинами госпитализаций становятся ассоциированные деформации опорно-двигательного аппарата (ортопедическая хирургическая коррекция).
  • Критическое значение приобретает жесткий контроль рациона (блокировка доступа к пище, строгая гипокалорийная диета) и поведенческая терапия, направленная на сдерживание неконтролируемой гиперфагии.

Подростковый период

Показаниями к стационарному лечению могут являться:

  • Коррекция эндокринного статуса (заместительная терапия рекомбинантным гормоном роста, коррекция дефицита половых стероидов)
  • Оперативное лечение тяжелых форм сколиоза.

Взрослые пациенты

Госпитализация часто требуется в следующих случаях:

  • Грыжесечение при паховых грыжах
  • Декомпенсация сахарного диабета и тяжелые бактериальные поражения мягких тканей (рожа, флегмоны)
  • Острые психотические эпизоды и поведенческие декомпенсации
  • Тяжелая водная гипергидратация или лекарственная интоксикация.

Фармакотерапия включает назначение психотропных средств, осмотических слабительных, гипогликемических препаратов, а также наружных дерматологических средств (ранозаживляющие, антисептические мази, смягчающие эмоленты при экскориациях).

Пожилые люди

Ведущей причиной летальности и снижения качества жизни в старшей возрастной группе остаются тяжелые бактериальные респираторные инфекции.