Что такое синдром Шерешевского — Тёрнера?

Синдром Шерешевского — Тёрнера — распространенное генетическое заболевание, встречающееся практически исключительно у лиц женского пола. У большинства пациенток развиваются бесплодие, отсутствие вторичных половых признаков в пубертатном периоде и низкорослость. Врожденная лимфедема служит причиной многих сопутствующих клинических признаков. При синдроме Шерешевского — Тёрнера также наблюдается ряд характерных изменений со стороны кожного покрова.

Официально утвержденный символ гена синдрома Тёрнера — TNR1.

 

Эпидемиология и причины развития

Синдром Шерешевского — Тёрнера диагностируется приблизительно у 1 из 2500 живорожденных девочек и является частой причиной спонтанных абортов (до 10%). Аномалия затрагивает около 3% всех зачатых эмбрионов женского пола, однако до родов доживает лишь 1% из них.

Заболевание возникает при наличии лишь одной функционально полноценной X-хромосомы. Примерно у 50% пациенток выявляется полная моносомия по половой хромосоме — кариотип 45,X. У остальных 50% регистрируются различные структурные аберрации второй половой хромосомы. Наиболее распространенной структурной аномалией является изохромосома Xq. До 10% случаев обусловлены кольцевой (маркерной) X-хромосомой. Существует определенная корреляция между генетическим дефектом и клинической картиной: моносомия 45,X ассоциирована с наиболее тяжелым течением заболевания.

Хромосомный мозаицизм формируется в тех случаях, когда потеря или повреждение второй половой хромосомы происходят уже после начала дробления эмбриона. Это приводит к появлению двух различных клеточных линий: часть клеток имеет нормальный кариотип, а другая — кариотип Тёрнера. Мозаицизм (особенно вариант 45,X/46,XX), как правило, имеет более благоприятный прогноз по сравнению с моносомией 45,X. В редких случаях мозаицизма некоторые клеточные популяции могут нести нормальную или структурно измененную Y-хромосому (46,XY наряду с 45,X).

У большинства девочек с синдромом Тёрнера единственная интактная X-хромосома имеет материнское происхождение. Утрата отцовской X-хромосомы чаще ассоциирована со спонтанным выкидышем.

Связи заболевания с возрастом родителей не установлено.

Клинические проявления

Классическая клиническая триада включает первичное бесплодие (95%), задержку полового развития и низкорослость (98%). Несмотря на то, что на начальных этапах показатели роста могут быть в пределах нормы, задержка физического развития проявляется рано, приводя к средней высоте тела взрослой женщины в пределах 143–147 см (примерно на 20 см ниже среднепопуляционной нормы).

Вследствие костных дисплазий у пациенток формируется характерный фенотип: монголоидный или антимонголоидный разрез глаз со смещением наружных уголков книзу, эпикантус (кожная складка у внутреннего угла глаза). Нередко выявляются косоглазие (страбизм) и птоз. Нижняя челюсть недоразвита (микрогнатия), ушные раковины расположены низко и могут иметь аномальную форму.

Короткая шея может быть обусловлена сколиозом или аномалиями шейных позвонков. Грудная клетка широкая, щитовидная («бочкообразная»), соски широко расставлены; молочные железы после пубертата гипоплазированы или отсутствуют.

В патологический процесс вовлекаются многие системы органов: репродуктивная (гипоплазия матки, дисгенезия гонад), сердечно-сосудистая (пороки сердца и магистральных сосудов, коарктация аорты), пищеварительная, мочевыделительная (аномалии почек) и костно-мышечная.

Дерматологические проявления

Лимфедема (лимфатический отек) выявляется у 80% новорожденных с синдромом Тёрнера. Отечность тыла кистей, стоп и задней поверхности шеи у младенцев напрямую связана с дисплазией лимфатических сосудов. Лимфедема обычно регрессирует к 2 годам, однако может рецидивировать в детском или взрослом возрасте, поражая одну или обе нижние конечности.

Крыловидные складки шеи (pterygium colli) формируются после обратного развития кистозной гигромы, возникающей на дорсальной поверхности шеи плода во внутриутробном периоде. Этот симптом наблюдается почти у 50% пациенток.

Характерные изменения ногтей, встречающиеся у 70% детей раннего возраста, вероятнее всего, также вторичны по отношению к лимфедеме. Ногтевые пластины кистей часто мелкие, гипопластичные. Отмечается чрезмерное искривление: вогнутые (ложкообразные, с приподнятым свободным краем — койлонихия) или глубоко посаженные и резко изогнутые в поперечном направлении ногти. Поражение ногтей стоп обычно более выражено, что нередко провоцирует рецидивирующие паронихии и выраженный болевой синдром при ношении обуви. Возможно появление наперстковидной истыканности ногтевых пластин. С возрастом дистрофия ногтей имеет тенденцию к частичному регрессу.

Множественные меланоцитарные невусы (родинки) развиваются у 70% пациенток в позднем детском возрасте, локализуясь преимущественно на лице, коже спины и конечностях. Их среднее количество значительно превышает общепопуляционное, особенно у пациенток со светлой кожей (I–II фототипы). Невусы, как правило, мелкие (1–5 мм) и имеют типичное строение. Инсоляция не является ключевым триггером их появления, однако с возрастом число элементов нарастает. Несмотря на высокую плотность невусов, повышенного риска развития меланомы не зафиксировано.

Гало-невусы (невусы Сеттона — пигментные образования, окруженные венчиком депигментации) встречаются при синдроме Тёрнера значительно чаще, чем в общей популяции.

Хотя у пациенток часто описывают формирование келоидных и гипертрофических рубцов, они преимущественно возникают после оперативных вмешательств в зонах высокого риска: на передней поверхности грудной клетки (кардиохирургические доступы) или задней поверхности шеи (хирургическое иссечение крыловидных складок). Истинная предрасположенность к патологическому рубцеванию остается предметом дискуссий.

Низкая задняя линия роста волос на шее встречается у 80% пациенток. Аксиллярное и лобковое оволосение скудное или отсутствует. При этом может наблюдаться гирсутизм или диффузный гипертрихоз кожи конечностей.

Высокое узкое («готическое») нёбо и микрогнатия приводят к скученности зубов. Нередко отмечается микродентия.

У пациенток с синдромом Тёрнера повышен риск развития витилиго и гнездной алопеции (alopecia areata встречается в 3 раза чаще, чем в популяции). Также регистрируется высокая частота других коморбидных аутоиммунных нарушений: носительство антитиреоидных антител (50–60%), первичный гипотиреоз (20–30%), инсулинорезистентность и сахарный диабет 2 типа (5%), целиакия и воспалительные заболевания кишечника. Кожные симптомы могут манифестировать как вторичные проявления данных состояний.

Псориаз у пациенток с данным синдромом диагностируется в два раза чаще, нередко дебютируя в раннем детском возрасте.

Из-за выраженной внутриутробной отечности пальцев увеличивается площадь их поверхности, что приводит к изменению дерматоглифики (папиллярных узоров): у 40% пациенток обнаруживается увеличение числа крупных пальцевых гребней.

Описаны неонатальные случаи складчатой пахидермии кожи волосистой части головы (cutis verticis gyrata), которые всегда ассоциированы с тяжелой лимфедемой либо обусловлены невусом соединительной ткани или муцинозным невусом.

Элементы акне у пациенток с синдромом Шерешевского — Тёрнера практически не развиваются ввиду гипоандрогении.

Диагностика и план обследования

Диагностика может быть отсроченной, поскольку до наступления пубертатного возраста фенотипические признаки могут быть стертыми. Примерно у 10% пациенток диагноз верифицируется уже во взрослом возрасте при обследовании по поводу бесплодия или первичной аменореи.

Окончательный диагноз устанавливается на основании кариотипирования (цитогенетического исследования хромосомного набора). Пренатально исследование проводится с помощью биопсии ворсин хориона или амниоцентеза; постнатально материалом служат лимфоциты периферической крови. При нормальном кариотипе лимфоцитов, но сохраняющемся клиническом подозрении, мозаицизм подтверждают анализом фибробластов кожи.

Пренатальное УЗИ позволяет заподозрить синдром при обнаружении шейной кистозной гигромы, коарктации аорты, пороков мочевыделительной системы и выраженных отеков плода.

Протокол первичного обследования и динамического наблюдения (Elsheikh et al., 2002):

Базовое обследование:

  • Кариотипирование;
  • УЗИ почек и органов малого таза (оценка состояния матки и яичников);
  • Эхокардиография (ЭхоКГ);
  • Титр аутоантител к тканям щитовидной железы (АТ-ТПО, АТ-ТГ);
  • Уровень половых гормонов (ФСГ, ЛГ, эстрадиол).

Ежегодный мониторинг:

  • Физикальный осмотр терапевтом/эндокринологом;
  • Оценка функции щитовидной железы (ТТГ, св. Т4);
  • Липидный профиль натощак (холестерин, триглицериды);
  • Глюкоза крови натощак;
  • Биохимический контроль функции почек (креатинин, мочевина, СКФ);
  • Печеночные пробы (АЛТ, АСТ, билирубин).

Каждые 3–5 лет:

  • Повторная эхокардиография;
  • Денситометрия (оценка минеральной плотности кости);
  • Аудиометрия (исследование слуха).

Лечение синдрома Шерешевского — Тёрнера

Ведение пациенток требует пожизненного мультидисциплинарного наблюдения с участием эндокринолога, генетика, гинеколога, кардиолога и дерматолога.

Терапия носит посиндромный характер: для коррекции низкорослости применяется рекомбинантный гормон роста; с подросткового возраста назначается заместительная гормональная терапия эстрогенами и гестагенами для стимуляции вторичных половых признаков и профилактики раннего остеопороза.

Продолжительность жизни взрослых пациенток снижена, главным образом из-за патологии сердечно-сосудистой системы.