Что такое коагулазонегативные стафилококки?

Кожа человека служит первым барьером между организмом и внешней средой. В физиологических условиях она колонизирована множеством микроорганизмов, включая как минимум 47 видов коагулазонегативных стафилококков [1]. Коагулазонегативные стафилококки представляют собой грамположительные аэробные микроорганизмы, которые отличаются от близкородственного вида Staphylococcus aureus неспособностью продуцировать коагулазу — фермент, стимулирующий тромбообразование путем превращения фибриногена в фибрин [2]. Впервые они были описаны микробиологами Луи Пастером и Александром Огстоном в 1880-х годах [1].

Коагулазонегативные стафилококки — важнейшая составная часть нормальной микробиоты кожи; кроме того, они колонизируют слизистые оболочки у взрослых и детей уже с первых недель жизни [1]. Стафилококки предпочитают влажные зоны, поэтому чаще всего персистируют в подмышечных впадинах, ягодичной и паховой областях, а также в преддверии носа и конъюнктиве [3].

Ниже приведен перечень распространенных видов коагулазонегативных стафилококков и типичные для них места колонизации:

  • S. epidermidis чаще всего выявляется в подмышечных впадинах, паху, промежности, межпальцевых складках стоп, преддверии полости носа и на конъюнктиве.
  • S. haemolyticus и S. hominis колонизируют подмышечные и лобковые зоны, богатые апокринными железами.
  • S. capitis обычно окружает сальные железы на коже лба и волосистой части головы после наступления пубертата.
  • S. lugdunensis обнаруживается в подмышечных областях, области таза и промежности, паху и на нижних конечностях.

Еще два десятилетия назад коагулазонегативные стафилококки традиционно расценивались исключительно как контаминанты в клинических образцах. В настоящее время в связи с широким внедрением имплантируемых медицинских изделий они стали ведущими патогенами нозокомиальных инфекций благодаря способности формировать биопленки на поверхности инородных тел [1, 2]. Особое значение имеет группа S. epidermidis.

  • На здоровой коже взрослого человека может присутствовать от 10 до 24 различных штаммов S. epidermidis.
    • В эту группу преимущественно входят S. epidermidis, S. haemolyticus, S. capitis, S. hominis, S. simulans и S. warneri [1].
    • На долю S. epidermidis приходится более 50% всех стафилококков, выделяемых с кожи человека, и более 75% коагулазонегативных стафилококков во всех клинических изолятах [2].
    • В совокупности S. epidermidis и S. haemolyticus ответственны за подавляющее большинство инфекций, связанных с инородными телами, и инфекций у недоношенных новорожденных [1].

Кожные заболевания, ассоциированные со стафилококками

Потница

Атопическая экзема

Импетиго

Дерматологические состояния, ассоциированные с коагулазонегативными стафилококками

Потница

S. epidermidis может провоцировать развитие потницы — дерматоза, характеризующегося задержкой пота в протоках эккриновых потовых желез. Биопсия кожи демонстрирует, что ШИК-положительный (PAS-положительный) материал блокирует верхние отделы выводных протоков эккриновых желез. Развитию потницы способствуют:

  • Избыточный рост комменсальной микрофлоры, особенно коагулазонегативных стафилококков;
  • Окклюзия (окклюзионные повязки, термическая стимуляция);
  • Штаммы S. epidermidis, продуцирующие ШИК-положительные внеклеточные полисахаридные субстанции (ВПС / EPS) [4].

Потница не ассоциирована со штаммами S. epidermidis, не продуцирующими ВПС, или с другими видами, такими как S. haemolyticus и S. hominis. Примечательно, что до 62% штаммов S. epidermidis, персистирующих на коже лба и спины, синтезируют ВПС [4, 5].

Окклюзия потовых протоков может приводить к гипергидрозу или ангидрозу, которые также наблюдаются при хронических дерматозах, включая псориаз, атопический дерматит и системный склероз [5].

Атопический дерматит

Коагулазонегативные стафилококки вовлечены в теорию «двойного удара» (double-hit), объясняющую этиологию атопического дерматита. Повреждение рогового слоя эпидермиса обусловлено сочетанным действием мутации в гене филаггрина (FLG) и неизвестного триггера окружающей среды. Таким специфическим фактором может выступать субклиническая потница, так как ШИК-положительный материал регулярно обнаруживается в эккриновых протоках пациентов с атопическим дерматитом. Этот материал может вырабатываться S. aureus и ВПС-продуцирующими штаммами S. epidermidis. У пациентов с дефектом гена FLG обструкция эккриновых протоков вместо формирования типичных элементов потницы индуцирует обострение атопического дерматита посредством активации врожденного иммунитета [3].

В вышеупомянутом исследовании во всех биоптатах кожи пациентов с атопическим дерматитом определялись антибиотикорезистентные штаммы стафилококков: S. aureus составил 42%, а S. epidermidis — 20%, при этом все они были способны к продукции ВПС и формированию биопленок [3].

Конкуренция с патогенами

Коагулазонегативные стафилококки выступают прямыми конкурентами патогенного S. aureus на поверхности интактной кожи. Бактерии используют систему «чувства кворума» (quorum sensing), при которой факторы вирулентности экспрессируются только при высокой плотности популяции в ответ на меняющиеся условия среды. У стафилококков данная система известна как система регуляции вспомогательных генов (agr-система). Каждый подвид вырабатывает специфические феромоны, способные блокировать agr-систему конкурирующих видов.

  • S. epidermidis секретирует феромон, подавляющий agr-ответ у трех подгрупп S. aureus, что блокирует экспрессию многих его факторов вирулентности [6].
  • Предполагается также, что сериновая протеаза, секретируемая S. epidermidis, разрушает биопленки, сформированные S. aureus [7].

Кожа пациентов с атопическим дерматитом колонизирована значительно большей долей S. aureus по сравнению со здоровыми людьми, у которых преобладает S. epidermidis [3]. Колонизация S. epidermidis может оказывать протективный эффект против манифестации атопического дерматита, особенно у носителей мутаций в гене FLG.

У кого развиваются инфекции, вызванные коагулазонегативными стафилококками?

Несмотря на высокую численность на поверхности кожи, коагулазонегативные стафилококки крайне редко вызывают патологические процессы при целостном кожном покрове. Главным фактором риска инфекции служит наличие медицинских имплантов и инвазивных устройств, на которых бактерии колонизируют поверхность, размножаются и проникают в системный кровоток [1, 2, 8].

Специфические факторы риска включают:

  • Искусственные клапаны сердца (механические и биопротезы), электрокардиостимуляторы, дефибрилляторы, сосудистые стенты и эндопротезы суставов [2];
  • Нейтропению, системную иммуносупрессивную терапию [1, 2];
  • Внутрисосудистые устройства, такие как центральные венозные катетеры (ЦВК), периферически имплантируемые центральные катетеры (PICC) и артериальные линии, с которыми связано до 40% нозокомиальных инфекций кровотока [1, 9];
  • Ортопедические импланты — риски повышаются при повторных операциях на суставах, длительном вмешательстве, сопутствующей инфекции на момент операции и ревматоидном артрите [8];
  • Недоношенность, экстремально низкую массу тела при рождении (< 1500 г) и установку пупочных или центральных катетеров новорожденным (составляют до 31% всех инфекций в отделениях реанимации новорожденных в США) [1].

Каковы симптомы и признаки коагулазонегативных стафилококковых инфекций?

Клинические признаки, такие как лихорадка, артериальная гипотензия и лейкоцитоз, помогают дифференцировать истинную инфекцию от контаминации образца [2].

Диагноз истинной инфекции подтверждают следующие микробиологические критерии:

  • Время до появления положительного роста в культуре составляет ≤ 25 часов [8];
  • Рост наблюдается как в аэробных, так и в анаэробных флаконах [2, 10];
  • Получено ≥ 2 положительных посевов с идентичным штаммом бактерий. При выявлении двух изолятов с различным генетическим профилем вероятна контаминация [2, 10];
  • Кровь, взятая через катетер, дает положительный рост быстрее, чем кровь из периферической вены. Разница во времени выявления положительного результата ≥ 2 часов считается высокочувствительным и специфичным маркером катетер-ассоциированной бактериемии [8].

Как выявляют коагулазонегативные стафилококки и диагностируют инфекцию?

Идентификация коагулазонегативных стафилококков выполняется лабораторными методами:

  • Клинический материал засевают на неселективный кровяной агар и питательный обогащенный бульон.
  • Микроорганизмы идентифицируют на основании морфологии колоний, физиологических тестов и профиля чувствительности к антибиотикам [1].
  • Для определения клонального разнообразия штаммов используют мультилокусное секвенирование-типирование (MLST) генов «домашнего хозяйства» и полногеномное секвенирование, позволяющие идентифицировать конкретный вид стафилококка с точностью 70–90% [1, 2].

Инфекции области хирургического вмешательства

Коагулазонегативные стафилококки чаще высеваются из поверхностных операционных ран, чем из глубоких слоев тканей. Диагноз подтверждается преобладанием данных микроорганизмов в посеве или повторным выделением одного и того же штамма в серии бактериологических исследований [9].

Бактериемия

При наличии у пациента лихорадки и признаков бактериемии необходимо получить два набора гемокультур [8]. При установленном центральном венозном катетере один из образцов крови забирают непосредственно через катетер [10].

Катетер-ассоциированная инфекция кровотока

«Золотым стандартом» диагностики служит положительный количественный или полуколичественный бактериологический посев дистального кончика удаленного катетера [10].

Инфекции сосудистых протезов

Инфекции протезов чаще наблюдаются при вмешательствах дистальнее паховой связки (1–6%). Заболевание может манифестировать в течение первых 30 дней после операции, однако чаще проявляется спустя месяцы или годы. Диагноз устанавливается на основании осмотра и визуализирующих методов обследования, выявляющих свищевые ходы или псевдоаневризмы в зоне сосудистого анастомоза [8].

Эндокардит протезированного клапана

В 15–40% случаев возбудителем эндокардита протезированного клапана является S. epidermidis. Диагностика базируется на серии положительных гемокультур в сочетании с эхокардиографическими признаками (у 80% пациентов визуализируется дисфункция клапана и внутрисердечные абсцессы), манифестирующими, как правило, через > 12 месяцев после протезирования.

Эндокардит естественных клапанов

Данная форма эндокардита редко вызывается коагулазонегативными стафилококками (лишь в 8% всех случаев эндокардита). Развивается вследствие гематогенного заноса возбудителя на ранее поврежденные или врожденно измененные клапаны и эндокард [8].

Инфекции электрокардиостимуляторов

Коагулазонегативные стафилококки (преимущественно S. epidermidis) служат причиной 25% инфекций имплантированных кардиостимуляторов. Около четверти случаев развиваются в первые 1–2 месяца после имплантации из-за контаминации во время хирургического вмешательства. Клиническая картина включает воспаление ложа стимулятора, системную бактериемию и эндокардит правых отделов сердца.

Диагноз устанавливается при посеве содержимого ложа стимулятора и самого устройства либо при получении повторных положительных гемокультур с одним и тем же штаммом [8].

Перипротезная инфекция крупных суставов

Коагулазонегативные стафилококки обычно заносятся интраоперационно, но процесс течет торпидно и клинически манифестирует в период от 3 месяцев до 2 лет. S. epidermidis является основным патогеном; часть случаев вызывается S. lugdunensis.

Диагноз основывается на необъяснимой боли в суставе, значительном повышении скорости оседания эритроцитов (СОЭ), положительных данных сцинтиграфии костей и высеве микроорганизма из тканей периимплантной зоны. Встречаются культурально-негативные формы, проявляющиеся асептическим расшатыванием эндопротеза [8].

Инфекции шунтов центральной нервной системы

Коагулазонегативные стафилококки вызывают более 50% всех инфекций вентрикулоперитонеальных и вентрикулоатриальных шунтов. К факторам риска относятся:

  • Возраст менее 6 месяцев;
  • Ревизия и повторная установка шунта;
  • Недостаточный хирургический опыт оператора;
  • Большая продолжительность хирургического вмешательства.

Симптоматика включает необъяснимую лихорадку в течение двух месяцев после установки или признаки дисфункции шунта. Окончательный диагноз ставится при получении роста культуры из цереброспинальной жидкости (полученной из шунта или желудочков) либо при посеве эксплантированного шунта [8].

Каков механизм развития системных инфекций?

Коагулазонегативные стафилококки проникают в организм через поврежденный кожный покров, чаще всего во время хирургических манипуляций или процедур сестринского ухода. Ключевым звеном патогенеза служит способность микроорганизмов образовывать биопленки на поверхностях имплантированных медицинских устройств, где они размножаются и откуда диссеминируют в системный кровоток [9].

Основные этапы формирования процесса:

  1. Стафилококки связываются с биотической поверхностью (тканями макроорганизма) или абиотической поверхностью (материалом устройства) при помощи адгезинов (белков клеточной стенки).
  2. Бактерии размножаются и формируют многослойные агрегаты за счет белков клеточной стенки и поверхностных протеинов, создавая первичную биопленку.
  3. Синтез полисахаридного межклеточного адгезина (PIA) способствует созреванию сложной многослойной биопленки с заполненными жидкостью микроканалами, доставляющими питательные вещества. Бактерии в составе биопленки становятся крайне устойчивыми к действию антибиотиков и ускользают от фагоцитоза [1, 8].
  4. Отдельные бактериальные клетки или их кластеры отрываются от биопленки и диссеминируют гематогенным путем, колонизируя новые участки [1, 8, 9].

Лечение инфекций, вызванных коагулазонегативными стафилококками

При выборе терапевтической тактики клиницисту необходимо учитывать:

  • Локализацию инфекционного очага;
  • Иммунный статус пациента;
  • Наличие постоянных инвазивных медицинских устройств [1].

Основой лечения служит адекватная системная антибиотикотерапия и обязательное удаление инфицированного устройства [8].

Около 90% клинических изолятов резистентны к пенициллину и полусинтетическим пенициллинам. Препаратом выбора является ванкомицин. При подтвержденной чувствительности к метициллину ванкомицин заменяют бета-лактамазоустойчивыми пенициллинами (оксациллин) или цефалоспоринами I–II поколений. Из новых антибиотиков высокой активностью обладают даптомицин, линезолид, клиндамицин, телаванцин, тедизолид и далбаванцин [1, 9]. При глубоких инфекциях возможно добавление гентамицина или рифампицина.

Продолжительность курса терапии зависит от локализации инфекции (подробные алгоритмы содержатся в руководствах Американского общества инфекционных болезней [IDSA]):

  • Изолированная бактериемия без поражения внутренних органов: 7–14 дней [9];
  • Катетер-ассоциированная инфекция при удалении катетера: 7 дней [8];
  • Инфекция кардиостимулятора: удаление устройства и внутривенная антибиотикотерапия в течение 4–6 недель [8];
  • Инфекция шунтов ЦНС: удаление шунта, наружное дренирование желудочков, системное и интратекальное введение ванкомицина и гентамицина в сочетании с пероральным рифампицином; реимплантация нового шунта проводится строго после санации ликвора;
  • Перипротезная инфекция суставов — двухэтапное ревизионное эндопротезирование (эффективность до 99%):
    • Этап 1: удаление эндопротеза, санация пораженных тканей, установка спейсера и курс антибиотикотерапии в течение 6 недель;
    • Этап 2: повторное эндопротезирование после купирования инфекционного процесса [8].

Дополнительные подходы

Учитывая взаимосвязь между колонизацией слизистых оболочек и последующей бактериемией, в группах риска может проводиться деколонизация. Один из протоколов включает интраназальное применение мази с мупироцином и пероральный прием невсасывающихся гликопептидов (например, рамопланина) для деконтаминации кишечника [11].

Каков прогноз при коагулазонегативной стафилококковой инфекции?

Бактериемия, вызванная коагулазонегативными стафилококками, представляет собой тяжелое состояние, ассоциированное со значительной летальностью и инвалидизацией.

  • Септический шок развивается у 22% пациентов с бактериемией; летальность при этом достигает 37%.
  • Примерно 50% всех летальных исходов среди пациентов с септическим шоком в стационаре обусловлены бактериемией КОНС [10].
  • Инфекции кардиостимуляторов характеризуются высокой летальностью — до 66% [8].
  • Эндокардит протезированных клапанов приводит к гибели 24–36% больных [8, 10].
  • Хотя у новорожденных летальность относительно низка (0,3–1,6%), инфекции приводят к длительной госпитализации и тяжелым осложнениям [8].
  • При инфекциях сосудистых шунтов летальность составляет около 17%, а частота ампутаций конечностей — до 40%. Летальность при поражении аортальных протезов достигает 50% [8].