Что такое цемиплимаб?

Цемиплимаб (также известный как cemiplimab-rwlc; торговое наименование «Либтайо» [Libtayo®]) — рецептурный лекарственный препарат, применяемый для лечения пациентов с плоскоклеточным раком кожи (ПКРК).

В апреле 2018 года Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) приняло к рассмотрению заявку на получение регистрационного удостоверения цемиплимаба для лечения пациентов с метастатическим или местнораспространенным плоскоклеточным раком кожи, которым не показано хирургическое лечение.

В сентябре 2018 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило цемиплимаб в качестве прорывной терапии (breakthrough therapy) для лечения пациентов с метастатическим или местнораспространенным ПКРК, не являющихся кандидатами на радикальное хирургическое иссечение или лучевую терапию. Компании Regeneron и Sanofi-Aventis (Нью-Джерси, США) осуществляют совместную дистрибуцию Libtayo® на территории США.

Распространенный плоскоклеточный рак кожи, возникший на фоне термического ожогового рубца

Распространенный плоскоклеточный рак кожи

Распространенный плоскоклеточный рак кожи

Цемиплимаб стал первым препаратом, официально одобренным и ставшим доступным в США специально для терапии распространенного плоскоклеточного рака кожи. Препарат был рассмотрен FDA в рамках процедуры приоритетной оценки (priority review), предназначенной для медикаментов, демонстрирующих существенные преимущества в безопасности или эффективности при лечении тяжелых жизнеугрожающих состояний.

Экспертиза EMA завершилась в первой половине 2019 года. До этого момента в ЕС отсутствовали одобренные методы таргетной терапии запущенных форм плоскоклеточного рака кожи.

В настоящее время цемиплимаб исследуется при других злокачественных новообразованиях. Он проходит III фазу клинических испытаний для рака шейки матки и базальноклеточного рака кожи, а также II фазу исследований при мультиформной глиобластоме, раке яичников, раке предстательной железы и остром лимфобластном лейкозе.

Регистрационные досье поданы в регуляторные органы многих стран мира. На момент публикации материал носит информационный характер в соответствии с региональной доступностью.

Как действует цемиплимаб?

Цемиплимаб представляет собой высокоселективное полностью человеческое моноклональное антитело подкласса иммуноглобулинов G4 (IgG4), блокирующее рецептор программируемой клеточной гибели-1 (PD-1, programmed cell death protein 1) и его взаимодействие с лигандами PD-L1 и PD-L2. Это снимает опосредованное путем PD-1 подавление иммунного ответа, в том числе активирует противоопухолевый клеточный иммунитет, приводя к регрессии опухоли.

  • Рецептор апоптоза PD-1 является поверхностной молекулой, экспрессируемой на антиген-стимулированных Т-лимфоцитах.
  • В несвязанном состоянии рецептор PD-1 выступает в роли иммунной контрольной точки, поддерживая аутотолерантность Т-клеток и предотвращая развитие аутоиммунных реакций.
  • Связывание PD-1 с лигандами программируемой клеточной гибели 1 (PD-L1) и 2 (PD-L2) подавляет иммунный ответ: запускается внутриклеточный каскад сигналов, угнетающий пролиферацию Т-клеток, секрецию цитокинов и цитотоксичность.
  • Аберрантная экспрессия PD-L1 на поверхности опухолевых клеток плоскоклеточного рака активирует PD-1 на цитотоксических Т-лимфоцитах, вызывая их анергию.
  • Подобная иммунная толерантность позволяет опухолевым клеткам избегать распознавания и разрушения эффекторами иммунной системы.

Способ применения и дозы

Рекомендуемая доза цемиплимаба составляет 350 мг в виде 30-минутной внутривенной инфузии каждые 3 недели до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Коррекция дозы при токсичности

Тяжелые и потенциально летальные иммуноопосредованные нежелательные реакции могут потребовать временной приостановки или полной отмены препарата.

Введение цемиплимаба временно приостанавливают при следующих состояниях:

  • Пневмонит 2-й степени тяжести;
  • Колит 2-й или 3-й степени тяжести;
  • Иммунный гепатит (повышение активности аспартатаминотрансферазы [АСТ] или аланинаминотрансферазы [АЛТ] более чем в 3, но не более чем в 10 раз выше верхней границы нормы [ВГН], либо общий билирубин превышает норму не более чем в 3 раза);
  • Эндокринопатии 2–4-й степеней тяжести (приостановка при наличии клинических показаний);
  • Другие иммуноопосредованные нежелательные реакции 3-й степени, затрагивающие жизненно важные органы.

Применение цемиплимаба отменяют полностью (на постоянной основе) в следующих случаях:

  • Пневмонит 3-й или 4-й степени тяжести;
  • Колит 4-й степени тяжести;
  • Гепатит с повышением АСТ или АЛТ более чем в 10 раз выше ВГН либо уровня общего билирубина более чем в 3 раза выше ВГН;
  • Инфузионные реакции 3-й или 4-й степени;
  • Рецидивирующие или стойкие иммуноопосредованные нежелательные реакции (сохраняющиеся ≥ 12 недель после последней инфузии или требующие терапии преднизолоном в дозе ≥ 10 мг/сут либо эквивалентом в течение ≥ 12 недель).

Почечная недостаточность

Коррекции дозы при почечной недостаточности легкой и умеренной степени не требуется, поскольку популяционный фармакокинетический анализ не выявил клинически значимого изменения экспозиции цемиплимаба.

Печеночная недостаточность

Коррекции дозы при печеночной недостаточности легкой степени тяжести не требуется. Данные по применению препарата у пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют.

Лекарственные взаимодействия

Специализированных фармакокинетических исследований взаимодействия цемиплимаба с другими лекарственными средствами не проводилось.

Возможные побочные эффекты

В ходе клинических исследований наиболее частыми нежелательными явлениями (≥ 10%) у пациентов, получавших цемиплимаб в дозе до 3 мг/кг каждые 2 недели, являлись:

  • Повышенная утомляемость (астения);
  • Тошнота;
  • Кожный зуд;
  • Сыпь (неуточненная);
  • Снижение аппетита;
  • Запор;
  • Диарея.

Среди тяжелых нежелательных реакций (≥ 2%) отмечались: инфекции мочевыводящих путей, сепсис, внебольничная пневмония, интерстициальный пневмонит и флегмона/целлюлит. Также возможны острые инфузионные реакции, вплоть до анафилаксии.

Тяжелые иммуноопосредованные побочные реакции

  • Блокируя ось PD-1/PD-L1, цемиплимаб снимает тормозное влияние на иммунитет, что может приводить к прорыву периферической аутотолерантности (контроля Т- и В-клеток над аутоагрессией) и развитию органоспецифических аутоиммунных поражений.
  • В клинических испытаниях зарегистрированы иммуноопосредованные формы пневмонита, колита, гепатита, эндокринопатий, гипофизита, гипотиреоза или гипертиреоза, сахарного диабета 1 типа и нефрита.
  • Менее чем у 1% больных наблюдались неврологические, кардиоваскулярные и офтальмологические аутоиммунные синдромы.
  • Биохимический анализ крови, включая функциональные печеночные тесты и исследование функции щитовидной железы, необходимо проводить до начала терапии и регулярно в процессе лечения с немедленным началом патогенетической терапии кортикостероидами при выявлении нарушений.

Кожные проявления токсичности цемиплимаба

Дерматологические нежелательные реакции могут проявляться следующим образом:

Предосторожности и группы риска

Лечащий врач должен быть проинформирован о наличии у пациента следующих состояний:

  • Аутоиммунные заболевания в анамнезе (болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, системная красная волчанка и др.);
  • Перенесенная трансплантация солидных органов или аллогенных гемопоэтических стволовых клеток;
  • Хронические обструктивные или интерстициальные заболевания легких;
  • Хронические заболевания печени или почек;
  • Сахарный диабет;
  • Беременность или планирование беременности;
  • Период грудного вскармливания.

Применение в особых клинических группах

Беременность

  • Исходя из механизма действия, цемиплимаб может вызывать эмбриотоксические и тератогенные эффекты при назначении беременным женщинам.
  • Человеческие антитела класса IgG4 проникают через плацентарный барьер, следовательно, цемиплимаб попадает в кровоток плода.
  • Исследования на животных показали, что блокада пути PD-1/PD-L1 повышает риск иммунологического отторжения развивающегося плода и приводит к его гибели.
  • Контролируемые данные о применении цемиплимаба у беременных женщин отсутствуют; применение противопоказано.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, проникает ли цемиплимаб или его метаболиты в грудное молоко человека. Учитывая риск тяжелых нежелательных реакций у младенца, на период терапии цемиплимабом грудное вскармливание следует прекратить.

Женщины репродуктивного возраста

Пациенткам репродуктивного возраста необходимо использовать высокоэффективные методы контрацепции во время курса лечения цемиплимабом и как минимум в течение 4 месяцев после введения последней дозы.

Применение в педиатрии

Эффективность и профиль безопасности цемиплимаба у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Пациенты пожилого возраста

В клинических исследованиях из 163 пациентов с метастатическим и местнораспространенным ПКРК 72% были в возрасте 65 лет и старше, а 37% — 75 лет и старше. Значимых различий в эффективности и профиле токсичности между пожилыми и молодыми пациентами зарегистрировано не было.

Официальная инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата является главным источником информации о показаниях, режимах дозирования и профиле безопасности. Ознакомьтесь с Государственным реестром лекарственных средств (ГРЛС) или национальными формулярами вашей страны.