IgG4-связанное заболевание

Что такое IgG4?

IgG4 представляет собой подкласс IgG — наиболее распространенного изотипа иммуноглобулинов. На долю IgG приходится около 75% всех циркулирующих в крови антител, играющих ключевую роль во вторичном иммунном ответе против инфекционных патогенов и токсинов. IgG вырабатывается плазматическими клетками (плазмоцитами), являющимися дифференцированной формой B-лимфоцитов.

Выделяют четыре подкласса IgG. Подкласс IgG4 встречается реже всего и составляет около 4% от общего пула IgG в сыворотке крови. IgG4 имеет уникальное молекулярное строение, а его точная биологическая функция до конца не ясна. Однако известно, что IgG4 участвует в защите от реакций гиперчувствительности 1-го типа (например, к яду пчел и ос), а также вовлечен в патогенез аутоиммунных буллезных дерматозов, таких как вульгарная пузырчатка, гельминтозов и ряда злокачественных новообразований, включая меланому.

Что такое IgG4-связанное заболевание?

IgG4-связанное (IgG4-ассоциированное) заболевание — это недавно выделенный редкий синдром, объединяющий множество патологических состояний, которые ранее считались не связанными между собой. Все эти состояния имеют общие патоморфологические признаки:

• Воспалительные псевдоопухоли (органное увеличение или узловые образования в структуре органа);
• Лимфоплазмоцитарная тканевая инфильтрация с большим количеством IgG4-позитивных плазматических клеток;
• Муаровый (сториформный) фиброз (характерное гистологическое разрастание фиброзной ткани по типу «колеса со спицами» или плетеной циновки).

IgG4-связанное заболевание: воспалительная псевдоопухоль кожи

IgG4-связанное заболевание: воспалительная псевдоопухоль кожи

Повышение уровня IgG4 в сыворотке крови выявляется у 60–70% пациентов.

Каковы причины IgG4-связанного заболевания?

Точная этиология IgG4-связанного заболевания остается неизвестной.

• Предполагается аутоиммунная природа: при аутоиммунном панкреатите обнаруживаются антинуклеарные антитела и аутоантитела к антигенам поджелудочной железы.
• Заболевание также имеет черты аллергического расстройства: выявляется аномально высокая экспрессия цитокинов Th2-профиля в тканях, повышенный уровень IgE и регуляторных T-лимфоцитов (T-reg) в крови, а также эозинофилия у 40% пациентов. Цитокины ИЛ-10 (интерлейкин-10) и TGF-β (трансформирующий ростовой фактор бета) стимулируют выработку IgG4 и определяются в повышенных концентрациях при данной патологии.

Кто входит в группу риска?

Большинство пациентов с IgG4-связанным заболеванием — это мужчины среднего и пожилого возраста.

Каковы клинические проявления IgG4-связанного заболевания?

IgG4-связанное заболевание отличается выраженным клиническим полиморфизмом.

• Общее самочувствие большинства пациентов остается удовлетворительным.
• Нередко патология диагностируется случайно при проведении рутинных лучевых или хирургических исследований.
• У 60–90% пациентов выявляется мультиорганное поражение.
• Заболевание часто манифестирует объемным увеличением органов или очаговыми уплотнениями в них (например, в коже, орбите, легких), известными как воспалительные псевдоопухоли.
• IgG4-ассоциированный аутоиммунный панкреатит чаще других вариантов сочетается с поражением других анатомических зон: лимфаденопатией ворот печени, поражением желчных протоков, вовлечением слезных и слюнных желез, гипотиреозом и забрюшинным фиброзом.
• IgG4-связанные поражения слезных, околоушных или поднижнечелюстных желез, интерстициальный пневмонит и патология почек сопровождаются панкреатитом менее чем в 20% случаев.
• У пациентов могут наблюдаться симптомы аллергии, например, бронхиальная астма.
• Лимфаденопатия отмечается у 40–80% больных.
• Кожные проявления IgG4-связанного заболевания включают эритематозные бляшки, папулы и подкожные узлы, которые нередко зудят и локализуются преимущественно на лице и предплечьях. Большинство пациентов с поражением кожи имеют в анамнезе эпизоды воспалительного увеличения слюнных или слезных желез.

Как диагностируется IgG4-связанное заболевание?

Диагностика IgG4-связанного заболевания может представлять значительные трудности из-за возможного одновременного вовлечения множества органов. Единые исчерпывающие диагностические критерии продолжают совершенствоваться.

Обследование при подозрении на патологию требует комплексного подхода с использованием клинических, эндоскопических, лучевых и серологических методов для выявления пораженных органов и оценки степени органной дисфункции (например, эндокринных нарушений).

Верификация диагноза основана на гистологическом исследовании биоптата пораженной ткани, включая биопсию кожи (см. патоморфологию IgG4-связанного поражения кожи). Патогномоничные признаки включают:

• Лимфоплазмоцитарную инфильтрацию;
• Муаровый (сториформный) паттерн фиброза;
• Высокую плотность IgG4-позитивных плазмоцитов (диагностический порог зависит от исследуемой ткани: для большинства органов более 30–50 клеток в поле зрения большого увеличения, для почек — от 10 в поле зрения).

Лабораторные анализы крови не являются строго специфичными, но могут выявить:

• Эозинофилию периферической крови;
• Повышение концентрации сывороточного IgG4.

Для ряда органоспецифических форм (например, аутоиммунного панкреатита) разработаны отдельные валидированные критерии диагностики.

Как лечится IgG4-связанное заболевание?

Основой терапии первой линии являются системные глюкокортикостероиды, чаще всего преднизолон в дозе 40 мг в сутки на протяжении 2–4 недель с последующим медленным постепенным снижением дозировки.

При невозможности отмены преднизолона или частых рецидивах назначают стероидсберегающие иммуносупрессивные препараты, такие как азатиоприн или микофенолата мофетил. Высокую терапевтическую эффективность продемонстрировал ритуксимаб — моноклональное антитело, вызывающее деплецию B-лимфоцитов. Препарат инебилизумаб элиминирует CD19+ B-клетки и снижает частоту обострений IgG4-связанного заболевания. Обекселимаб подавляет функциональную активность B-лимфоцитов, способствуя снижению активности патологического процесса и потребности в кортикостероидах.

При развитии органной недостаточности показана специфическая заместительная терапия:

• Левотироксин при развитии гипотиреоза на фоне тиреоидита;
• Заместительная ферментная терапия при экзокринной недостаточности поджелудочной железы;
• Инсулинотерапия при сахарном диабете;
• Гормональная заместительная терапия при гипопитуитаризме: гидрокортизон, левотироксин, соматотропин, десмопрессин и половые стероиды (тестостерон у мужчин; эстрогены и прогестерон у женщин).

Каков прогноз при IgG4-связанном заболевании?

Прогноз течения вариабелен. Заболевание может спонтанно регрессировать либо принимать персистирующее рецидивирующее течение.

Основными причинами инвалидизации и неблагоприятных исходов выступают тяжелые органные осложнения, такие как:

• Цирроз печени;
• Портальная гипертензия;
• Обструкция желчевыводящих путей;
• Забрюшинный фиброз с компрессией мочеточников;
• Расслоение аорты вследствие формирования аневризмы;
• Сахарный диабет;
• Тяжелая панкреатическая недостаточность.

IgG4-связанное заболевание может ассоциироваться с повышенным риском развития неходжкинских лимфом. Вопрос о том, увеличивает ли заболевание риск других злокачественных новообразований, остается открытым.