Что такое болезнь Фабри?

Болезнь Фабри — это редкое наследственное лизосомное заболевание накопления [1]. Она также известна как болезнь Андерсона — Фабри и диффузная ангиокератома туловища (лат. angiokeratoma corporis diffusum).

Болезнь Фабри вызывает появление скоплений ангиокератом (мелких темно-красных папул и пятен на коже) и многочисленные системные симптомы, обусловленные отложением глоботриаозилцерамида (Gb3) в различных органах и тканях.

Ангиокератомы при подозрении на болезнь Фабри

Ангиокератомы при подозрении на болезнь Фабри

Ангиокератомы при болезни Фабри

Кто находится в группе риска?

Ориентировочная распространенность среди мужчин составляет примерно 1 случай на 40 000–60 000 человек [2]. Болезнь Фабри, как правило, протекает тяжелее и манифестирует в более раннем возрасте у мужчин и мальчиков, поскольку наследуется по Х-сцепленному типу (мужской пол несет только одну Х-хромосому, тогда как женский — две). Заболевание встречается во всех этнических группах [3].

Возраст дебюта болезни Фабри может варьировать от второго до пятого десятилетия жизни или развиваться позже.

Болезнь Фабри часто манифестирует неспецифическими симптомами, которые могут быть слабовыраженными, в связи с чем патология нередко пропускается или диагностируется ошибочно, приводя к недооценке ее истинной распространенности [4].

В чем причина развития болезни Фабри?

Болезнь Фабри обусловлена мутацией в гене альфа-галактозидазы А (GLA), картированном на длинном плече Х-хромосомы [5]. Описаны сотни различных патогенных вариантов этой мутации, что обуславливает разнообразие симптомов и вариабельность тяжести течения [6]. Мужчины с болезнью Фабри передают дефектный ген всем своим дочерям, но ни одному из сыновей. Женщины-носительницы имеют 50%-ную вероятность передачи гена как дочерям, так и сыновьям. Некоторые женщины и девочки страдают заболеванием столь же тяжело, как мужчины и мальчики, вследствие случайной (лайонизации) инактивации Х-хромосомы [7].

Gb3 является промежуточным продуктом метаболического расщепления глобозида (гликосфинголипида) — важнейшего компонента клеточных мембран. Фермент альфа-галактозидаза А катализирует отщепление концевой галактозы от Gb3. Дефицит фермента приводит к внутриклеточному накоплению Gb3 в различных тканях с последующей гибелью клеток. Наиболее клинически значимыми участками накопления Gb3 являются эндотелий кровеносных сосудов кожи, сердце, нервная система и почки [8].

Каковы клинические проявления болезни Фабри?

Характерными признаками болезни Фабри являются:

  • Скопления ангиокератом (мелких темно-красных папул)
  • Непереносимость жары и гипогидроз (сниженное потоотделение)
  • Эпизоды акропарестезий (нейропатическая жгучая боль в кистях и стопах), провоцируемые стрессом или температурными перепадами
  • Помутнение роговицы (мутовчатая кератопатия)
  • Снижение слуха [9]
  • Гастроинтестинальные симптомы: абдоминальная боль, тошнота, рвота, диарея или запоры [10]
  • Рецидивирующая лихорадка, повышенная утомляемость, психологическая и социальная дезадаптация
  • Тяжелые жизнеугрожающие осложнения: поражение почек, сердечно-сосудистые катастрофы и инсульт [11].

Дерматологические проявления выявляются более чем у 70% пациентов с болезнью Фабри; средний возраст их дебюта составляет 17 лет [3].

Ангиокератомы

Ангиокератомы представляют собой эктазированные капилляры в сосочковом слое дермы, клинически выглядящие как темно-красные или синевато-черные папулы. Элементы не бледнеют при диаскопии (надавливании), а застарелые очаги могут приобретать гиперкератотическую, бородавчатую поверхность. Сгруппированные или диффузные ангиокератомы, впервые возникшие в молодом возрасте, должны стать поводом для немедленного онконастороженности и обследования на болезнь Фабри.

При болезни Фабри ангиокератомы обусловлены накоплением Gb3 в клетках эндотелия дермы, что ведет к ослаблению и выпячиванию сосудистых стенок [12]. Обычно ангиокератомы локализуются в зоне «купального костюма» (от пупка до верхней трети бедер, включая гениталии). Более чем у трети пациентов ангиокератомы и телеангиэктазии также появляются на губах и слизистой оболочке полости рта [13].

Корреляции между степенью выраженности кожного поражения и тяжестью системных нарушений не наблюдается [14].

Гипогидроз

Гипогидроз — распространенный симптом болезни Фабри, приводящий к сухости кожи и непереносимости высоких температур [15]. Вероятно, он развивается вторично вследствие поражения волокон вегетативной нервной системы из-за отложения Gb3.

Другие кожные проявления болезни Фабри

При болезни Фабри могут обнаруживаться и другие кожные симптомы:

Каковы осложнения болезни Фабри?

Три наиболее грозных осложнения болезни Фабри включают нефропатию, кардиомиопатию и цереброваскулярные нарушения [3].

  • Поражение почек варьирует от изолированной протеинурии до терминальной стадии почечной недостаточности [3].
  • Поражение сердца включает гипертрофию левого желудочка, сердечную недостаточность, ишемическую болезнь сердца и нарушения ритма.
  • Цереброваскулярная патология включает транзиторные ишемические атаки и ишемические инсульты.

Как диагностируется болезнь Фабри?

Диагностический алгоритм различается у мужчин и женщин.

  • У мужчин диагноз может быть подтвержден лабораторным анализом крови. Резко сниженная активность фермента альфа-галактозидазы А (< 3%) достаточна для верификации диагноза, тогда как активность выше 35% исключает болезнь Фабри. При пограничных показателях для подтверждения диагноза необходимо генетическое тестирование.
  • У женщин активность фермента значительно варьирует и у многих остается в пределах нормы, поэтому «золотым стандартом» диагностики у женщин является молекулярно-генетический анализ.
  • Если генетическое исследование не выявляет специфической мутации, может рассматриваться вопрос о биопсии пораженных органов (включая биопсию кожи), которая способна выявить внутриклеточные включения Gb3 [3,14].

Всем родственникам пробанда также показано медико-генетическое консультирование и скрининг на болезнь Фабри.

Для выявления соматических осложнений обязательно проводятся общий анализ мочи (контроль протеинурии) и ЭКГ/ЭхоКГ.

Дифференциальная диагностика

Ввиду редкости и неспецифичности ранних признаков болезнь Фабри часто своевременно не распознается, выступая в роли клинического «великого имитатора» [16].

Ангиокератомы не патогномоничны исключительно для болезни Фабри; солитарные элементы могут возникать у здоровых лиц. Они также встречаются при наследственной геморрагической телеангиэктазии (болезни Рандю — Ослера — Вебера) и других лизосомных болезнях накопления, среди которых:

  • Болезнь Шиндлера (редкое наследственное нарушение обмена веществ)
  • Фукозидоз (лизосомная болезнь накопления с фатальным накоплением фукозосодержащих гликолипидов)
  • Аспартилглюкозаминурия (дефект фермента аспартилглюкозаминидазы)
  • Бета-маннозидоз (дефицит фермента бета-маннозидазы)
  • Сиалидоз (метаболическое нарушение вследствие недостаточности фермента нейраминидазы) [12,14].

Чаще всего ошибочно устанавливаются следующие диагнозы:

  • Ревматологические заболевания, такие как острая ревматическая лихорадка или дерматомиозит (при них дерматологическая картина и динамика процесса имеют принципиальные отличия)
  • Неврологические расстройства и фибромиалгия (при которых отсутствуют поражения кожи, сердца и почек)
  • Истинная полицитемия и эссенциальная тромбоцитемия (болезнь Фабри не сопровождается тромбоцитозом)
  • Наследственная геморрагическая телеангиэктазия (при болезни Фабри спонтанные носовые и желудочно-кишечные кровотечения нетипичны)
  • Синдром раздраженного кишечника (не имеет внекишечных системных проявлений) [4,17].

Каково лечение болезни Фабри?

После установления диагноза мужчинам с болезнью Фабри часто безотлагательно назначается заместительная ферментная терапия (ЗФТ) независимо от выраженности симптомов [9,14,18]. Женщинам терапия показана при наличии клинических манифестаций.

Ферментозаместительная терапия восполняет дефицит эндогенной альфа-галактозидазы А. Она замедляет прогрессирование органных нарушений, уменьшает выраженность нейропатической боли и стабилизирует функцию почек за счет снижения отложений Gb3 в тканях. Влияние ЗФТ на уже развившиеся сердечно-сосудистые изменения изучено в меньшей степени [18].

Пациентам требуется мультидисциплинарный подход с участием терапевтов, кардиологов, нефрологов, неврологов, генетиков и дерматологов. Для купирования нейропатического болевого синдрома в конечностях применяются противосудорожные препараты (антиконвульсанты), такие как карбамазепин [18,19].

Для деструкции и удаления ангиокератом используют методы криодеструкции, электрокоагуляции, хирургического иссечения и лазерной деструкции [12,14,20].

Каков прогноз при болезни Фабри?

Болезнь Фабри имеет неуклонно прогрессирующее течение и нередко приводит к снижению продолжительности жизни. Прогноз варьирует индивидуально [21]. У мужчин с классической тяжелой формой заболевания продолжительность жизни существенно снижена: средний возраст смерти редко превышает 50–60 лет, часто ограничиваясь 40–50 годами. Основными причинами летального исхода служат сердечно-сосудистые катастрофы (инсульт, инфаркт миокарда, терминальная сердечная недостаточность), терминальная почечная недостаточность, сепсис [18]. Влияние ферментозаместительной терапии на долгосрочную выживаемость продолжает изучаться [18,22,23].