Тилдракизумаб: ключевые доказательства клинических исследований

Введение

В марте 2018 года тилдракизумаб (Илумия™ / Ilumya™; Sun Pharma, Мумбаи, Индия) получил одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для лечения пациентов со среднетяжелым и тяжелым бляшечным псориазом, являющихся кандидатами на системную терапию или фототерапию. Это моноклональное антитело селективно связывается с субъединицей p19 интерлейкина-23 (ИЛ-23) и блокирует его взаимодействие с рецептором ИЛ-23. Права на препарат были приобретены компанией Sun Pharma у Merck and Co. (Нью-Джерси, США) в 2014 году.

Тилдракизумаб стал вторым одобренным препаратом из группы генно-инженерной биологической терапии (ГИБП), селективно блокирующим только ИЛ-23 — цитокин, играющий ключевую роль в патогенезе бляшечного псориаза.

Одобрение FDA основывалось на данных безопасности и эффективности, полученных в ходе клинических исследований III фазы программы reSURFACE, в которых тилдракизумаб сравнивался с плацебо и этанерцептом. В обоих исследованиях тилдракизумаб продемонстрировал статистически значимое превосходство над плацебо и этанерцептом к 12-й неделе по показателям индекса площади и тяжести поражения псориазом (PASI) и шкалы общей статической оценки врачом (PGA).

Компания Almirall получила права на разработку и коммерциализацию препарата в Европе и подала заявку на регистрацию в Европейское агентство лекарственных средств (EMA) в марте 2017 года.

В настоящее время тилдракизумаб не зарегистрирован в Новой Зеландии.

Доказательная база клинических исследований тилдракизумаба

Регистрация тилдракизумаба базировалась на результатах двух исследований III фазы:

• reSURFACE 1 — оценка эффективности и безопасности тилдракизумаба в сравнении с плацебо.
• reSURFACE 2 — оценка эффективности и безопасности тилдракизумаба в сравнении с этанерцептом и плацебо.

reSURFACE 1

• Исследование reSURFACE 1 представляло собой многоцентровое двойное слепое рандомизированное исследование в параллельных группах.
• В исследование было включено 1772 пациента со среднетяжелым и тяжелым псориазом, рандомизированных в три группы: тилдракизумаб 100 мг (n = 309), тилдракизумаб 200 мг (n = 308) или плацебо (n = 155) на 0, 4 и 16-й неделях.
• На 12-й неделе пациенты из группы плацебо были переведены на получение тилдракизумаба в дозе 100 мг или 200 мг на 12-й и 16-й неделях.
• Первичными конечными точками являлись доля пациентов в каждой группе, достигших 75% улучшения индекса PASI (PASI 75), и доля пациентов с оценкой по PGA 0 («чистая кожа») или 1 («почти чистая кожа») со снижением не менее чем на 2 балла от исходного уровня к 12-й неделе.
• К 12-й неделе статистически значимо большая доля пациентов в обеих группах тилдракизумаба достигла PASI 75 и PGA 0/1 по сравнению с плацебо (PASI 75: 100 мг — 64%, 200 мг — 62%, плацебо — 6%; p < 0,001; PGA 0/1: 100 мг — 59%, 200 мг — 58%, плацебо — 7%; p < 0,001).

reSURFACE 2

• В исследование reSURFACE 2 было включено 1090 пациентов со среднетяжелым и тяжелым псориазом, распределенных в следующие группы терапии: плацебо, тилдракизумаб 100 мг или тилдракизумаб 200 мг на 0, 4 и 16-й неделях, либо этанерцепт 50 мг два раза в неделю в течение 12 недель с последующим переходом на введение один раз в неделю до 28-й недели.
• Со-первичные конечные точки были аналогичны исследованию reSURFACE 1.
• К 12-й неделе ответ PASI 75 был достигнут у значительно большей доли пациентов в группах тилдракизумаба по сравнению с группами плацебо и этанерцепта (100 мг — 61%, 200 мг — 66%, этанерцепт — 48%, плацебо — 6%; p < 0,0001 при сравнении обеих доз тилдракизумаба с плацебо; p < 0,0001 для дозы 200 мг против этанерцепта и p = 0,0010 для дозы 100 мг против этанерцепта).
• Аналогичная закономерность наблюдалась в отношении доли пациентов, достигших оценки PGA 0 или 1 на 12-й неделе (тилдракизумаб 100 мг — 55%, тилдракизумаб 200 мг — 59%, плацебо — 4%; p < 0,001) и на 28-й неделе (тилдракизумаб 100 мг — 66%, тилдракизумаб 200 мг — 71%, этанерцепт — 48%; p < 0,001).
• Частота развития хотя бы одного нежелательного явления к 12-й неделе составила: тилдракизумаб 100 мг — 44,3%, тилдракизумаб 200 мг — 49,4%, плацебо — 55,1%, этанерцепт — 54,0%. Был зарегистрирован один летальный исход в группе тилдракизумаба 100 мг у пациента с алкогольной кардиомиопатией и стеатозом печени; непосредственная причина смерти осталась неустановленной.

Нежелательные реакции — опыт клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в строго контролируемых и вариабельных условиях, частота нежелательных явлений, наблюдаемая в испытаниях одного препарата, не может напрямую сопоставляться с показателями другого препарата и может не в полной мере отражать реальную клиническую практику.

Для оценки безопасности тилдракизумаба был проведен объединенный анализ данных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований III фазы. В таблице ниже приведены нежелательные реакции, зарегистрированные с частотой не менее 1% и превышавшие по частоте группу плацебо при применении тилдракизумаба в дозе 100 мг.

Таблица. Нежелательные реакции, наблюдавшиеся у ≥ 1% пациентов при терапии тилдракизумабом

Инфекции дыхательных путей, зарегистрированные в качестве нежелательных реакций у пациентов, получавших тилдракизумаб, включали:

• Назофарингит
• Инфекции верхних дыхательных путей
• Вирусные инфекции верхних дыхательных путей
• Фарингит.

Реакции в месте инъекции включали следующие проявления:

• Крапивница
• Зуд (pruritus)
• Эритема
• Воспалительная реакция
• Отек
• Припухлость
• Кровоподтеки
• Гематома
• Кровоизлияние.

К нежелательным реакциям, наблюдавшимся у < 1% пациентов в группе тилдракизумаба, но чаще, чем в группе плацебо, относятся:

• Головокружение
• Боль в конечностях.

В ходе клинических испытаний у пациентов, получавших тилдракизумаб, регистрировались единичные случаи ангионевротического отека и острой крапивницы. При развитии тяжелых реакций гиперчувствительности препарат следует немедленно отменить и назначить адекватную патогенетическую терапию.

Частота развития тяжелых инфекций в группах тилдракизумаба и плацебо составляла ≤ 0,3%. Терапию тилдракизумабом не следует начинать у пациентов с клинически значимыми активными инфекционными процессами до полного разрешения или адекватного купирования инфекции.

Перспективы применения тилдракизумаба

Клинические исследования III фазы продемонстрировали высокую терапевтическую эффективность и благоприятный краткосрочный профиль безопасности тилдракизумаба. Однако для подтверждения этих выводов требуются более масштабные долгосрочные наблюдения и данные из реальной клинической практики. Для оценки сравнительной эффективности необходимы прямые сравнительные рандомизированные исследования (head-to-head) с такими препаратами, как устекинумаб и гуселькумаб. Существенным преимуществом тилдракизумаба является режим поддерживающей терапии с интервалом введения 1 раз в 12 недель (аналогично устекинумабу), что способствует повышению комплаентности пациентов к лечению.

По мере расширения знаний об иммунопатогенезе псориаза фокус разработки сместился в сторону более узких и специфических терапевтических мишеней. Цитокиновая ось ИЛ-23/ИЛ-17 признана центральным звеном в патогенезе псориаза.

Препараты, направленные против общей субъединицы p40 для ИЛ-12 и ИЛ-23 (такие как устекинумаб), доказали высокую терапевтическую состоятельность. Тем не менее селективная блокада субъединицы p19 ИЛ-23 обладает потенциальными преимуществами по эффективности и профилю безопасности по сравнению с блокадой p40. Воздействие на вышележащие звенья оси ИЛ-23/ИЛ-17 уменьшает экспрессию целого ряда провоспалительных цитокинов, действующих на кератиноциты (включая не только ИЛ-17A, но также ИЛ-17F, ИЛ-21 и ИЛ-22).

На основе этого понимания селективное ингибирование субъединицы ИЛ-23p19 стало перспективным терапевтическим направлением и привело к появлению нового класса биологических препаратов (таких как гуселькумаб и тилдракизумаб) для лечения среднетяжелого и тяжелого псориаза. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что для этой группы препаратов не характерны некоторые нежелательные явления, свойственные прямой блокаде ИЛ-17A (например, препаратами секукинумаб и бродалумаб), в частности манифестация кандидоза кожи и слизистых оболочек либо дебют и обострение воспалительных заболеваний кишечника.

Таргетные биологические препараты, воздействующие на ключевые цитокины и их рецепторы, подтвердили высокую эффективность и благоприятный профиль переносимости, обеспечивая значительное превосходство над биологическими агентами предыдущих поколений, о чем свидетельствует высокий процент пациентов, достигающих не только ответа PASI 75, но также PASI 90 и полной ремиссии (PASI 100).

Официальные инструкции по медицинскому применению препаратов служат первоисточником информации о зарегистрированных показаниях, дозировках и профиле безопасности. Перед назначением терапии ознакомьтесь с актуальной инструкцией, утвержденной в вашей стране.