Введение

В марте 2019 года рисанкизумаб (торговое наименование Скайризи™ / SKYRIZI™; AbbVie Inc., Норт-Чикаго, Иллинойс, США) был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для лечения среднетяжелого и тяжелого бляшечного псориаза у взрослых пациентов, являющихся кандидатами на системную терапию или фототерапию [1].

Рисанкизумаб также был одобрен для лечения псориаза в Японии и Европейском союзе в марте 2019 года, а в Австралии — в 2020 году. На данный момент препарат не зарегистрирован в Новой Зеландии.

Одобрение FDA в США основывалось на результатах программы клинических исследований III фазы, в рамках которой оценивали безопасность и эффективность рисанкизумаба у взрослых с бляшечным псориазом средней и тяжелой степени тяжести в четырех исследованиях: UltIMMa-1, UltIMMa-2, IMMhance и IMMvent [1,2].

Хронический бляшечный псориаз

Хронический бляшечный псориаз

Хронический бляшечный псориаз

Исследования UltIMMa-1 и UltIMMa-2 [3]

Дизайн исследований

Пациенты в исследовании UltIMMa-1 были рандомизированы на группы для получения:

В исследовании UltIMMa-2 пациенты были рандомизированы на группы для получения:

  • Рисанкизумаба 150 мг (n=294)
  • Устекинумаба 45 мг или 90 мг (n=99)
  • Плацебо (n=98).

После 16-недельного двойного слепого периода лечения (часть A; недели 0–16) пациенты, изначально получавшие плацебо, были переведены на рисанкизумаб 150 мг на 16-й неделе, тогда как остальные пациенты продолжили исходно назначенную терапию (часть B; двойной слепой период, недели 16–52). Исследуемый препарат вводился подкожно на неделях 0 и 4 в части A, а также на неделях 16, 28 и 40 в части B.

Двумя первичными конечными точками были доли пациентов, достигших 90% улучшения индекса тяжести и площади поражения псориазом (PASI 90) и статической общей оценки врачом (sPGA) 0 («чистая кожа») или 1 («почти чистая кожа») балл на 16-й неделе. Все анализы эффективности проводились в популяции пациентов согласно назначенному лечению (ITT-популяция).

Результаты

Часть A — результаты к 16-й неделе

На 16-й неделе в исследовании UltIMMa-1 ответ PASI 90 был достигнут у 229 (75,3%) пациентов, получавших рисанкизумаб, по сравнению с 5 (4,9%) пациентами в группе плацебо и 42 (42,0%) в группе устекинумаба (p<0,0001 по сравнению с плацебо и устекинумабом).

В UltIMMa-1 показатель sPGA 0 или 1 на 16-й неделе был достигнут у 267 (87,8%) пациентов на рисанкизумабе против 8 (7,8%) на плацебо и 63 (63,0%) на устекинумабе (p<0,0001 по сравнению с плацебо и устекинумабом).

На 16-й неделе в исследовании UltIMMa-2 ответ PASI 90 был зафиксирован у 220 (74,8%) пациентов, получавших рисанкизумаб, по сравнению с 2 (2,0%) в группе плацебо и 47 (47,5%) в группе устекинумаба (p<0,0001 по сравнению с плацебо и устекинумабом) [3].

К 16-й неделе 246 (83,7%) пациентов на рисанкизумабе по сравнению с 5 (5,1%) на плацебо и 61 (61,6%) на устекинумабе достигли показателя sPGA 0 или 1 (p<0,0001 по сравнению с плацебо и устекинумабом).

Анализ с учетом возраста, пола, расы, массы тела, исходного индекса PASI и предшествующей терапии системными или биологическими препаратами не выявил различий в ответе на рисанкизумаб между данными подгруппами к 16-й неделе.

Часть B — результаты к 52-й неделе

На 52-й неделе в исследованиях UltIMMa-1 и UltIMMa-2 82% и 81% пациентов, получавших рисанкизумаб, достигли PASI 90 соответственно, а 56% и 60% достигли полного очищения кожи — 100% редукции индекса PASI (PASI 100) соответственно (p<0,0001 по сравнению с плацебо).

В обоих исследованиях (UltIMMa-1 и UltIMMa-2) большинство пациентов, достигших PASI 90 и PASI 100 к 16-й неделе на фоне терапии рисанкизумабом, сохранили этот клинический ответ к 52-й неделе (88% и 80% соответственно).

Нежелательные реакции

Часть A — результаты к 16-й неделе

В целом в исследованиях UltIMMa-1 и UltIMMa-2 наиболее частыми нежелательными явлениями, связанными с приемом рисанкизумаба, были:

В части A исследования UltIMMa-1 нежелательные явления наблюдались у 49,7% пациентов в группе рисанкизумаба, у 50,0% в группе устекинумаба и у 51,0% в группе плацебо.

В части A исследования UltIMMa-2 нежелательные явления отмечались у 45,6% пациентов на рисанкизумабе, у 53,5% на устекинумабе и у 45,9% на плацебо.

Серьезные инфекции в UltIMMa-1 развились у 0,3% пациентов в группе рисанкизумаба и у 3,0% в группе устекинумаба, а в UltIMMa-2 — у 1,0% как в группе рисанкизумаба, так и в группе устекинумаба. Серьезные инфекции на фоне приема рисанкизумаба включали флегмону (целлюлит), остеомиелит, сепсис и опоясывающий лишай (herpes zoster).

Серьезные нежелательные явления в исследовании UltIMMa-1 были зарегистрированы у 2,3% пациентов, получавших рисанкизумаб, у 8,0% пациентов, получавших устекинумаб, и у 2,9% пациентов на плацебо; в UltIMMa-2 — у 2,0%, 3,0% и 1,0% пациентов соответственно.

Злокачественные новообразования были диагностированы у двух пациентов, получавших рисанкизумаб (плоскоклеточный рак кожи в UltIMMa-1; базальноклеточный рак кожи в UltIMMa-2), и у одного пациента в группе плацебо (плоскоклеточный рак в UltIMMa-1).

Примечательно, что в обоих исследованиях не было зарегистрировано ни одного случая активного туберкулеза, оппортунистических инфекций, больших сердечно-сосудистых событий (MACE) или тяжелых реакций лекарственной гиперчувствительности.

Часть B — результаты к 52-й неделе

В части B обоих исследований (UltIMMa-1 и UltIMMa-2) наиболее частыми нежелательными явлениями были:

  • Острые респираторные вирусные инфекции
  • Инфекции верхних дыхательных путей
  • Инфекции мочевыводящих путей
  • Грипп
  • Головная боль.

В исследовании UltIMMa-1 нежелательные явления возникли у 61,3% пациентов, продолживших прием рисанкизумаба, у 66,7% на устекинумабе и у 67,0% пациентов, переведенных с плацебо на рисанкизумаб.

В UltIMMa-2 нежелательные явления наблюдались у 55,7% пациентов, продолживших монотерапию рисанкизумабом, у 74,5% на устекинумабе и у 64,9% пациентов, перешедших с плацебо на рисанкизумаб.

В течение части B серьезные инфекции развились у 0,7% пациентов на рисанкизумабе в обоих исследованиях, а также у 1,0% пациентов на устекинумабе и у 1,0% пациентов, переведенных с плацебо на рисанкизумаб в UltIMMa-2.

Серьезные нежелательные явления в исследовании UltIMMa-1 были зарегистрированы у 5,4% пациентов на рисанкизумабе, у 4,0% на устекинумабе и у 3,1% пациентов, переключенных с плацебо на рисанкизумаб.

В исследовании UltIMMa-2 серьезные нежелательные явления отмечались у 4,5% пациентов в группе продолжения рисанкизумаба, у 4,3% на устекинумабе и у 3,2% в группе перевода с плацебо.

К 52-й неделе у двух пациентов, получавших рисанкизумаб, развились серьезные сердечно-сосудистые события (MACE), включая один случай кардиоваскулярной смерти и один случай инфаркта миокарда 1-го типа. Злокачественные новообразования были выявлены у одного пациента при непрерывном лечении рисанкизумабом (базальноклеточный рак в UltIMMa-2), у одного пациента на устекинумабе (рак предстательной железы в UltIMMa-2) и у двух пациентов, перешедших с плацебо на рисанкизумаб (один пациент с сочетанием базальноклеточного и плоскоклеточного рака в UltIMMa-1; одна пациентка с раком молочной железы в UltIMMa-2).

Иммуногенность

К 52-й неделе в обоих исследованиях приблизительно у 24% (263/1079) пациентов, получавших рисанкизумаб в рекомендованной дозе, выработались антитела к препарату.

Среди них примерно у 57% (что составляет 14% от всех участников, получавших рисанкизумаб) антитела были классифицированы как нейтрализующие. Высокие титры антител, наблюдавшиеся примерно у 1% участников, ассоциировались со снижением концентрации рисанкизумаба в плазме крови и уменьшением выраженности клинического ответа [1,3].

Исследование IMMhance [4]

Дизайн исследования

IMMhance представляло собой многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование III фазы, спланированное для оценки влияния отмены и повторного назначения рисанкизумаба по сравнению с плацебо у взрослых пациентов со среднетяжелым и тяжелым бляшечным псориазом.

В исследование было включено 507 пациентов (407 рандомизированы в группу рисанкизумаба 150 мг и 100 — в группу плацебо). Пациенты получали терапию на неделях 0, 4 и далее каждые 12 недель.

Результаты

На 16-й неделе рисанкизумаб продемонстрировал превосходство над плацебо по комбинированным первичным конечным точкам: достижению показателя sPGA 0 или 1 (84% против 7%) и ответа PASI 90 (73% против 2%).

По остальным вторичным конечным точкам к 16-й неделе были получены следующие показатели эффективности:

  • Оценка sPGA 0 («чистая кожа»): 46% в группе рисанкизумаба против 1% в группе плацебо
  • PASI 100: 47% на рисанкизумабе против 1% на плацебо
  • Улучшение индекса PASI на 75% (PASI 75): 89% на рисанкизумабе против 8% на плацебо.

Пациенты, изначально получавшие рисанкизумаб и достигшие к 28-й неделе оценки sPGA 0 или 1, были повторно рандомизированы на продолжение терапии рисанкизумабом каждые 12 недель либо на полную отмену лечения. К 52-й неделе 87% (97/111) пациентов, продолживших терапию рисанкизумабом, сохранили статус sPGA 0 или 1 по сравнению с 61% (138/225) пациентов, у которых препарат был отменен.

Нежелательные явления

Профиль безопасности соответствовал ранее опубликованным данным исследований III фазы; новых сигналов безопасности выявлено не было.

В течение первых 16 недель серьезные нежелательные явления развились у 2% пациентов в группе рисанкизумаба и у 8% в группе плацебо. Во второй фазе исследования (после 28-й недели) серьезные нежелательные реакции возникли у 6% пациентов, повторно рандомизированных в группу рисанкизумаба, и у 6% пациентов в группе плацебо.

У одного пациента на фоне приема рисанкизумаба была диагностирована аденокарцинома кишечника с метастазами в печень с летальным исходом; второй пациент скончался по неустановленной причине, которая была расценена как сердечно-сосудистое событие (MACE).

Было зафиксировано еще два подтвержденных экспертами случая MACE: первый случай произошел в группе плацебо в первой фазе исследования, второй — в группе рисанкизумаба во второй фазе. У всех трех пациентов с развитием MACE в анамнезе имелись факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Исследование IMMvent [5]

IMMvent представляло собой рандомизированное двойное слепое сравнительное исследование III фазы с использованием методики двойного маскирования (double-dummy), предназначенное для оценки эффективности и безопасности рисанкизумаба в сравнении с адалимумабом у взрослых пациентов со среднетяжелым и тяжелым бляшечным псориазом в течение 44 недель.

Дизайн исследования

Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения рисанкизумаба 150 мг (недели 0, 4, 16 и 28) или адалимумаба (80 мг на неделе 0, затем по 40 мг каждые две недели, начиная с недели 1).

Пациенты, получавшие адалимумаб и достигшие к 16-й неделе частичного ответа (от PASI 50 до < PASI 90), были повторно рандомизированы 1:1: они либо продолжали терапию адалимумабом, либо переводились на рисанкизумаб (на неделях 16, 20 и 32).

Результаты

На 16-й неделе у пациентов, получавших рисанкизумаб, частота достижения PASI 75 (90,7% против 71,7%), PASI 90 (72,4% против 47,4%), PASI 100 (39,9% против 23,0%) и показателя sPGA 0 или 1 (83,7% против 60,2%) была достоверно выше по сравнению с группой адалимумаба.

Среди пациентов, получавших адалимумаб с ответом от PASI 50 до < PASI 90 на 16-й неделе, перевод на рисанкизумаб позволил достичь ответа PASI 90 (66,0% против 21,4%) и PASI 100 (39,6% против 7,1%) к 44-й неделе у статистически значимо большей доли больных по сравнению с продолжением терапии адалимумабом.

У данных пациентов со сниженным ответом на адалимумаб статистически значимое превосходство рисанкизумаба по показателям PASI 90 и PASI 100 регистрировалось уже начиная с 20-й недели (спустя 4 недели после смены препарата).

Нежелательные реакции

Частота развития нежелательных явлений, приведших к отмене препарата, в целом оставалась низкой и была сопоставима между пациентами, продолжившими терапию адалимумабом, и больными, переведенными с адалимумаба на рисанкизумаб. Профиль безопасности у пациентов, продолжавших терапию рисанкизумабом, был схож с таковым при прямом переключении с адалимумаба на рисанкизумаб.

Каковы перспективы применения рисанкизумаба?

Рисанкизумаб обеспечивает впечатляющую частоту полного или почти полного клинического очищения кожи в сочетании с благоприятным профилем безопасности и удобным режимом дозирования (1 раз в 12 недель в поддерживающей фазе). Селективное ингибирование субъединицы p19 интерлейкина (ИЛ)-23 имеет ряд патогенетических преимуществ перед блокадой субъединицы p40 (общей для ИЛ-23 и ИЛ-12) и перед прямым воздействием на эффекторный цитокин ИЛ-17 или его рецепторы.

В целом рисанкизумаб продемонстрировал профиль безопасности и переносимости, схожий с таковым у устекинумаба и адалимумаба, но при этом показал статистически превосходящую клиническую эффективность. Дальнейшие исследования на расширенных популяциях и с более длительным периодом наблюдения позволят детальнее охарактеризовать отдаленный профиль безопасности препарата.

Для окончательного определения места рисанкизумаба в алгоритмах ведения псориаза фундаментальное значение будут иметь дополнительные прямые сравнительные клинические исследования (head-to-head) с другими ингибиторами ИЛ-23 и ИЛ-17.

Официальные инструкции по медицинскому применению лекарственных средств являются основным источником достоверной информации о зарегистрированных показаниях, режимах дозирования и профиле безопасности. Перед назначением препарата ознакомьтесь с актуальной инструкцией, утвержденной в вашей стране.

Рекомендуется обращаться к материалам национальных регуляторных органов в сфере обращения лекарственных средств, таких как TGA (Австралия), FDA (США), MHRA (Великобритания), Medsafe (Новая Зеландия), Научный центр экспертизы средств медицинского применения Минздрава России (НЦЭСМП), либо к национальным клиническим руководствам и формулярам.

Список литературы

  1. US Food and Drug Administration. SKYRIZI™ (risankizumab-rzaa) injection, for subcutaneous use. US prescribing information. April 2019. Доступно по адресу: www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/761105s000lbl.pdf (дата обращения: 30 августа 2019 г.)
  2. Medscape. Risankizumab (Rx). Drugs & Diseases. Доступно по адресу: http://reference.medscape.com/drug/skyrizi-risankizumab-1000307 (дата обращения: 30 августа 2019 г.).
  3. Gordon KB, Strober B, Lebwohl M, et al. Efficacy and safety of risankizumab in moderate-to-severe plaque psoriasis (UltIMMa-1 and UltIMMa-2): results from two double-blind, randomised, placebo-controlled and ustekinumab-controlled phase 3 trials. Lancet 2018; 392: 650–61. DOI: 10.1016/S0140-6736(18)31713-6. PubMed
  4. Blauvelt A, Papp K, Gooderham M, et al. Efficacy and safety of risankizumab, an interleukin-23 inhibitor, in patients with moderate-to-severe chronic plaque psoriasis: 16-week results from the phase III IMMhance trial. Br J Dermatol 2017; 177(5): E248.
  5. Reich K, Gooderham M, Thaçi D, et al. Risankizumab compared with adalimumab in patients with moderate-to-severe plaque psoriasis (IMMvent): a randomised, double-blind, active-comparator-controlled phase 3 trial. Lancet 2019: 394: 576–86. DOI: 10/1016/S0140-6736(19)30952-3. PubMed

Статьи на DermNet

Другие ресурсы

 

Книги по дерматологии