Что представляют собой вакцины против вируса папилломы человека?

Вакцины были разработаны для иммунизации против вируса папилломы человека, передающегося половым путем, в частности против типов, вызывающих рак шейки матки и другие плоскоклеточные карциномы слизистых оболочек. Инъекционные вакцины против ВПЧ включены в национальные программы иммунизации как минимум в 99 странах и территориях, причем не менее чем в 11 из них вакцинация проводится как девочкам, так и мальчикам.

Вирус папилломы человека

Папилломавирус

Что представляет собой вирус папилломы человека, передающийся половым путем?

Некоторые типы вируса папилломы человека (ВПЧ) классифицируются как инфекции, передающиеся половым путем (ИППП). Эти типы ВПЧ поражают кожу и слизистые оболочки аногенитальной области и верхних дыхательных путей. Иногда инфицирование происходит во время родов (вертикальная передача от матери к ребенку). У многих людей вирус не вызывает клинических проявлений, и инфекция может элиминироваться самостоятельно либо перейти в латентную форму.

Персистенция ВПЧ-инфекции может приводить к следующим последствиям:

Из более чем 200 типов ВПЧ не менее 14 типов высокого онкогенного риска ассоциированы с предраковыми интраэпителиальными поражениями и инвазивным раком. ВПЧ является причиной практически всех случаев рака шейки матки, при этом 70% из них обусловлены ВПЧ 16 и 18 типов. Онкогенные типы ВПЧ также вызывают до 99% случаев плоскоклеточного рака анального канала, но реже выявляются при раке вульвы, влагалища, полового члена и ротоглотки.

ВПЧ-ассоциированные злокачественные новообразования чаще встречаются у пациентов с иммунодефицитом, например на фоне прогрессирующей ВИЧ-инфекции или медикаментозной иммуносупрессии.

Аногенитальные поражения, ассоциированные с вирусом папилломы человека

Остроконечная кондилома мошонки

Плоскоклеточное интраэпителиальное поражение вульвы высокой степени тяжести (HSIL)

Плоскоклеточный рак полового члена

Как вирус папилломы человека вызывает рак?

Рак шейки матки

ВПЧ инфицирует базальные кератиноциты шейки матки через микроповреждения между эпителиальными клетками. После контакта с типами высокого онкогенного риска иммунная система может элиминировать вирус, либо инфекция переходит в латентное течение.

У части женщин инфекция персистирует, а гиперпродукция ранних вирусных белков E6 и E7 приводит к неконтролируемой клеточной пролиферации и возникновению дисплазии эпителия, называемой цервикальной интраэпителиальной неоплазией (CIN).

Степень цервикальной дисплазии варьирует от CIN1 (слабая дисплазия) до CIN3 (тяжелая дисплазия на всю толщину эпителиального пласта). Данные изменения могут регрессировать спонтанно либо прогрессировать в инвазивный рак. Риск малигнизации коррелирует со степенью CIN. Пациенты с иммунодефицитом и курящие имеют повышенный риск прогрессирования процесса в рак.

Другие онкологические заболевания

Аналогичные патогенетические механизмы развиваются на слизистых оболочках других отделов аногенитальной зоны и верхних дыхательных путей при инфицировании онкогенными типами ВПЧ.

Течение ВПЧ-инфекции в этих зонах схоже с этапами развития рака шейки матки. Например, плоскоклеточный эпителий анального канала подвергается дисплазии с формированием анальной интраэпителиальной неоплазии, способной трансформироваться в рак анального канала. Аналогичные предраковые и опухолевые изменения могут поражать вульву, влагалище, половой член и ротоглотку; для них используются соответствующие специфические системы стадирования интраэпителиальных неоплазий.

Какие вакцины против вируса папилломы человека доступны?

В настоящее время для профилактики ВПЧ-инфекции доступны три вакцины:

  • Церварикс® (Cervarix®) — двухвалентная вакцина против ВПЧ 16 и 18 типов, наиболее часто ассоциированных с раком шейки матки.
  • Гардасил® (Gardasil®) — выпускается в двух вариантах; оба защищают от рака шейки матки и аногенитальных кондилом:
    • Гардасил® — четырехвалентная вакцина против четырех типов ВПЧ: 6, 11, 16 и 18;
    • Гардасил®9 — девятивалентная вакцина, обеспечивающая защиту от девяти типов ВПЧ: типов низкого онкогенного риска 6 и 11 и типов высокого онкогенного риска 16, 18, 31, 33, 45, 52 и 58.

Каков механизм действия вакцин против ВПЧ?

Вакцины против ВПЧ состоят из вирусоподобных частиц (VLP), созданных на основе поверхностных белков вируса с использованием технологии рекомбинантной ДНК. Вирусоподобные частицы представляют собой пустые белковые капсиды, лишенные вирусного генома, поэтому они не способны инфицировать клетки человека.

VLP активируют иммунную систему, индуцируя выработку типоспецифических антител к поверхностным вирусным белкам. При последующем контакте с типами ВПЧ, входящими в состав вакцины, циркулирующие антитела нейтрализуют вирус до того, как он сможет вызвать инфекцию.

Для достижения максимальной эффективности вакцинация должна проводиться до контакта с ВПЧ, то есть для большинства людей — до начала половой жизни. Вакцинация не оказывает терапевтического действия при уже имеющемся инфицировании типами ВПЧ, входящими в состав препарата.

В чем клинические преимущества вакцинации против ВПЧ?

Вакцины обладают более чем 99% эффективностью в предотвращении CIN и рака шейки матки, ассоциированных с ВПЧ 16 и 18 типов, при этом защитный иммунитет сохраняется не менее 10 лет. Обе формы вакцины Гардасил® также предотвращают заболевания, вызываемые типами низкого риска 6 и 11, а девятивалентный препарат Гардасил®9 дополнительно защищает от онкогенных типов 31, 33, 45, 52 и 58.

Вакцины также высокоэффективны в профилактике ВПЧ-ассоциированного рака in situ и инвазивного рака других локализаций аногенитальной зоны и ротоглотки у лиц обоих полов. Девятивалентный Гардасил®9 показал 100% эффективность против ВПЧ-ассоциированного рака влагалища и рака вульвы, а также 75% эффективность против рака анального канала.

Обе формы вакцины Гардасил® на 99% эффективны в защите от аногенитальных бородавок, вызываемых ВПЧ 6 и 11 типов. В Новой Зеландии применение вакцины Гардасил®9 также субсидируется для лечения некоторых пациентов с рецидивирующим респираторным папилломатозом с ювенильным началом.

Выявлен определенный уровень перекрестной защиты против типов ВПЧ, не входящих в состав вакцин. Сообщалось об эффективности против типов 31, 33, 45 и 51 в исследованиях после вакцинации только против 16 и 18 типов. Кроме того, 10-летнее наблюдение за женщинами после применения двухвалентной вакцины против ВПЧ 16/18 показало снижение частоты CIN3 независимо от типа ВПЧ, однако препарат был неэффективен у женщин, уже инфицированных ВПЧ 16 на момент вакцинации.

Формирование популяционного иммунитета было подтверждено в странах, где вакцинацию против ВПЧ 6 и 11 проводили только девочкам: среди мужчин также наблюдалось выраженное снижение заболеваемости остроконечными кондиломами. Однако аналогичного снижения не было отмечено среди мужчин, практикующих секс с мужчинами (МСМ).

Кроме того, вакцинация против ВПЧ может уменьшать число очагов актинического кератоза у иммунокомпетентных пациентов с множественными высыпаниями. Тем не менее на сегодняшний день не доказано, что вакцинация снижает заболеваемость эпителиальными злокачественными новообразованиями кожи (кератиноцитарным раком).

Каковы возможные побочные эффекты и риски вакцинации?

К частым побочным реакциям относятся:

  • Отек, болезненность и гиперемия в месте инъекции, сохраняющиеся в течение нескольких дней.
  • Умеренная миалгия, слабость, субфебрильная лихорадка и головная боль продолжительностью от нескольких часов до нескольких суток.

Анафилаксия является крайне редким осложнением (около 1,7 случая на 1 миллион доз).

Кому показана вакцинация против вируса папилломы человека?

Национальные календари и программы бесплатной вакцинации различаются в зависимости от страны. Вакцина также доступна в рамках коммерческих программ вакцинопрофилактики.

Данные приведены по состоянию на февраль 2021 года.

США

Вакцинация против ВПЧ рекомендуется всем мальчикам и девочкам в возрасте 11–12 лет. Рекомендованная схема включает две дозы с интервалом 6–12 месяцев. Женщинам в возрасте до 26 лет и мужчинам до 21 года рекомендуется догоняющая иммунизация при отсутствии предшествующей вакцинации; в этом случае требуется введение трех доз. Мужчинам, практикующим секс с мужчинами, и лицам с иммунодефицитом вакцинация рекомендована до 26 лет. Применяется девятивалентная вакцина Гардасил®9.

Великобритания

Все девочки приглашаются на бесплатную вакцинацию четырехвалентной вакциной Гардасил®. Для девочек младше 15 лет применяется двухдозовая схема: первая доза вводится в возрасте 12–14 лет, вторая — через 6–24 месяца. Девушкам старше 15 лет требуется трехдозовый курс.

С августа 2019 года национальная программа вакцинации распространена и на мальчиков по стандартной схеме. Мужчины, практикующие секс с мужчинами, также включены в программу для защиты от новообразований аногенитальной зоны и ротоглотки.

Пациентам с иммунодефицитом или ВИЧ-инфекцией также может быть рекомендована вакцинация после консультации специалиста.

Австралия

Мальчикам и девочкам в возрасте 9–14 лет предлагается бесплатная вакцинация (обычно в рамках школьных программ в возрасте 12–13 лет). Девятивалентная вакцина Гардасил®9 вводится в виде двух доз с интервалом в 6 месяцев. Лицам 15 лет и старше требуется введение трех доз (по схеме 0-2-6 месяцев). Вакцинация мальчиков начата в 2013 году.

Новая Зеландия

Все девочки и мальчики в возрасте 11–12 лет подлежат вакцинации девятивалентной вакциной Гардасил®9. Препарат финансируется государством для детей и молодых людей в возрасте от 9 до 26 лет. До 14 лет включительно требуется введение двух доз; лицам старше 15 лет в рамках догоняющей вакцинации требуется трехдозовый курс.

Каковы противопоказания к вакцинации против ВПЧ?

Вакцинация против ВПЧ не рекомендуется в следующих случаях:

  • Наличие в анамнезе тяжелых аллергических реакций (анафилаксии) на компоненты вакцины, включая аллергию на дрожжи (используются при производстве рекомбинантных белков).
  • Беременность — введение вакцины во время гестации не рекомендуется, хотя случайная вакцинация на ранних сроках беременности не приводила к неблагоприятным исходам для матери или плода.

Необходимо ли продолжать цервикальный скрининг?

Программы популяционного скрининга направлены на максимально раннее выявление предраковых изменений (CIN) и рака шейки матки с помощью цитологического исследования (мазок по Папаниколау / жидкостная цитология) и/или молекулярного тестирования на ДНК онкогенных типов ВПЧ. Ранняя диагностика CIN позволяет своевременно провести органосохраняющее лечение.

Подходы к цервикальному скринингу различаются в разных странах:

  • США: цитологический скрининг каждые 3 года в возрасте 21–29 лет; затем ко-тестирование (цитология + ВПЧ-тест) каждые 5 лет в возрасте 30–65 лет.
  • Великобритания: цитологическое исследование (с последующим ВПЧ-тестированием по показаниям) каждые 3 года для женщин 25–49 лет и каждые 5 лет для женщин 50–64 лет.
  • Австралия: первичное ВПЧ-тестирование каждые 5 лет для женщин в возрасте 25–74 лет.
  • Новая Зеландия: цитологический скрининг каждые 3 года для женщин в возрасте 20–69 лет.

Проведение регулярного скрининга по-прежнему настоятельно рекомендуется и вакцинированным женщинам, однако текущие протоколы продолжают пересматриваться.

Другие программы скрининга

Пациентам обоего пола с иммуносупрессией (например, при ВИЧ-инфекции или приеме иммуносупрессивных препаратов) рекомендуется регулярное проведение анального цитологического скрининга или ВПЧ-тестирования.