Что такое POEMS-синдром?

POEMS-синдром — это редкое мультисистемное заболевание. Название POEMS представляет собой акроним основных клинических признаков:

  • Polyneuropathy (полинейропатия)
  • Organomegaly (органомегалия)
  • Endocrinopathy (эндокринопатия)
  • Monoclonal gammopathy (моноклональная гаммапатия / парапротеинемия)
  • Skin changes (кожные изменения)

Каковы причины POEMS-синдрома?

Этиология и точный патогенез POEMS-синдрома изучены не до конца. Развитие синдрома связывают с хронической гиперпродукцией провоспалительных цитокинов (медиаторов межклеточного воспалительного ответа). К ним относятся интерлейкин-1β (ИЛ-1β), интерлейкин-6 (ИЛ-6), фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-α), а также фактор роста эндотелия сосудов (VEGF — мощный вазодилататор, приводящий к повышению сосудистой проницаемости).

Кто подвержен риску развития POEMS-синдрома?

POEMS-синдром относится к орфанным заболеваниям: в мировой медицинской литературе описано всего несколько сотен случаев. Однако истинная распространенность может быть выше из-за гиподиагностики. Значительная часть описанных клинических случаев приходится на Японию (синдром Кроу — Фукасе).

Мужчины болеют в 2,5 раза чаще женщин. Кроме того, у мужчин манифестация наступает в более молодом возрасте, преимущественно на 5-м и 6-м десятилетиях жизни (в возрасте 40–50 лет).

Каковы клинические проявления POEMS-синдрома?

Типичным начальным проявлением POEMS-синдрома является прогрессирующая мышечная слабость и отечность дистальных отделов конечностей. Клиническая картина варьирует в зависимости от степени вовлечения конкретных органов и систем.

Полинейропатия

Периферическая полинейропатия обычно доминирует в клинике, вызывая слабость сначала в стопах, а затем распространяясь на верхние конечности. Более чем у половины пациентов моторный дефицит достигает тяжелой степени: пациенты теряют способность подниматься по лестнице, вставать со стула или удерживать предметы в кистях. Со временем многие больные оказываются прикованы к инвалидному креслу.

Также характерны чувствительные нарушения. В наибольшей степени страдают тактильная, вибрационная чувствительность и проприоцепция (мышечно-суставное чувство), тогда как температурная и болевая чувствительность длительное время остаются интактными.

Черепные и вегетативные нервы при POEMS-синдроме обычно не поражаются. Однако зрение может снижаться вторично из-за отека диска зрительного нерва (застойный диск).

Органомегалия

Органомегалия (увеличение внутренних органов) выявляется у половины пациентов и обычно выражена умеренно. Чаще всего поражаются:

  • Печень (гепатомегалия)
  • Лимфатические узлы (лимфаденопатия)
  • Селезенка (спленомегалия)

Эндокринопатия

У большинства пациентов выявляются эндокринные нарушения, нередко полигландулярного характера.

Наиболее частым нарушением является гипогонадизм. Описаны снижение уровня тестостерона и гиперэстрогения, проявляющиеся эректильной дисфункцией и гинекомастией у мужчин, а также аменореей у женщин.

Другие возможные эндокринопатии при POEMS-синдроме:

  • Первичный гипотиреоз
  • Гипопаратиреоз
  • Гиперпролактинемия
  • Сахарный диабет и нарушение толерантности к глюкозе

Моноклональная гаммапатия

Выявление моноклонального иммуноглобулина (парапротеина) подтверждает наличие плазмоклеточной дискразии. План обследования включает электрофорез белков сыворотки и мочи с иммунофиксацией, определение свободного белка Бенс-Джонса в моче, а также трепанобиопсию или биопсию костных очагов поражения.

Кожные изменения

Гиперпигментация кожи регистрируется у 50–90% пациентов с POEMS-синдромом. Чаще она диффузная, реже — очаговая. Преимущественная локализация: разгибательные поверхности конечностей, шея, подмышечные впадины и спина. Механизм связан с повышенным меланогенезом без пролиферации меланоцитов, что напоминает гиперпигментацию при болезни Аддисона.

Склеродермоподобное утолщение и уплотнение кожи (склеродермоподобные изменения) описывают у 25–80% больных.

Гипертрихоз (избыточный рост волос) встречается у 25–80% пациентов; чаще всего наблюдается рост грубых темных волос на лице, конечностях и груди.

К другим кожным проявлениям относятся:

Поражение слизистых оболочек для POEMS-синдрома не характерно.

Прочие симптомы и признаки

POEMS-синдром также может сопровождаться следующими нарушениями:

  • Потеря массы тела и выраженная общая астения
  • Синдром экстравазальной гипергидратации: асцит, периферические отеки, гидроторакс (плевральный выпот)
  • Артериальные и венозные тромбозы
  • Поражение респираторной системы:
    • Рестриктивные нарушения вентиляции
    • Легочная гипертензия
    • Слабость дыхательной мускулатуры

Дифференциальная диагностика POEMS-синдрома

При выявлении парапротеинемии (моноклональной гаммапатии) необходимо проводить дифференциальную диагностику со следующими нозологиями:

Как диагностируется POEMS-синдром?

Диагноз POEMS-синдрома следует подозревать у каждого пациента с необъяснимой прогрессирующей полинейропатией в сочетании с плазмоклеточной дискразией. Диагностические критерии клиники Мэйо (Mayo Clinic) включают 5 больших и 6 малых критериев. Для подтверждения диагноза необходимо наличие:

  • Обоих обязательных больших критериев,
  • Не менее 1 другого большого критерия,
  • И как минимум 1 малого критерия.

Обязательные большие критерии

Большие критерии

Малые критерии

  • Периферическая полинейропатия
  • Моноклональная плазмоклеточная пролиферация
  • Остеосклеротические очаги в костях
  • Болезнь Кастлемана (ангиофолликулярная гиперплазия лимфоузлов)
  • Повышенный уровень фактора роста эндотелия сосудов (VEGF)
  • Органомегалия
  • Эндокринопатия (за исключением сахарного диабета и изолированного гипотиреоза)*
  • Экстравазальная перегрузка объемом (периферические отеки, плевральный выпот, асцит)
  • Кожные изменения
  • Отек диска зрительного нерва
  • Тромбоцитоз / эритроцитоз (полицитемия) — риск артериальных и венозных тромбозов, инсультов

*В связи с высокой распространенностью сахарного диабета и гипотиреоза в общей популяции, их изолированное наличие не является достаточным для зачета малого критерия POEMS.

План инструментального и лабораторного обследования формируется индивидуально и может включать:

  • Лабораторные анализы:
    • Клинический анализ крови (тромбоцитоз, полицитемия);
    • Оценка эндокринного профиля (ТТГ, гликемия, эстрогены, тестостерон, пролактин);
    • Электрофорез белков сыворотки и суточной мочи с иммунофиксацией (выявление М-градиента).
  • Рентгенография скелета или КТ костей: практически у всех пациентов обнаруживаются остеосклеротические очаги (часто множественные);
  • Биопсия увеличенного лимфатического узла (может верифицировать болезнь Кастлемана);
  • Люмбальная пункция: у пациентов с нейропатией типична белково-клеточная диссоциация в ликворе;
  • Электронейромиография (ЭНМГ): выявляет демиелинизирующие изменения в сочетании с аксональной дегенерацией;
  • Аспирация и трепанобиопсия костного мозга (оценка плазмоклеточной инфильтрации);
  • Биопсия кожи: гистологическая картина чаще неспецифична:
    • Склеродермоподобные очаги: неспецифическая гиперпигментация базального слоя эпидермиса, периваскулярный инфильтрат или дермальный фиброз (при этом потовые железы и архитектоника коллагена интактны, что отличает процесс от истинной системной склеродермии);
    • Гиперпигментированные очаги: скопление меланина и неспецифический лимфоплазмоцитарный инфильтрат;
    • Сосудистые элементы: от простых капиллярных гемангиом до характерных гломерулоидных гемангиом (встречаются примерно у 3% больных; гистологически представлены расширенными эктазированными сосудистыми полостями, заполненными клубками капилляров с перицитами, напоминающими почечные клубочки).

Каков прогноз при POEMS-синдроме?

POEMS-синдром имеет хроническое, неуклонно прогрессирующее течение. Медиана выживаемости составляет около 8–14 лет, что примерно втрое превышает таковую при классической множественной миеломе. Тем не менее около 50% пациентов теряют способность к самостоятельному передвижению из-за тяжелой инвалидизирующей полинейропатии.

Предикторами неблагоприятного исхода служат деформация пальцев по типу «барабанных палочек» и выраженная экстравазальная гиперволемия. Основные причины летального исхода:

  • Сердечно-легочная недостаточность
  • Острая или прогрессирующая почечная недостаточность
  • Присоединение вторичных инфекций
  • Кахексия и прогрессирующее истощение
  • Тромбоэмболические осложнения

Лечение и тактика ведения POEMS-синдрома

Ввиду редкости патологии стандартизированные клинические протоколы и результаты крупных рандомизированных контролируемых исследований отсутствуют. Терапевтическая стратегия нацелена на элиминацию подлежащего клона плазматических клеток и включает лучевую терапию (при изолированных остеосклеротических очагах), иммуносупрессивную/таргетную полихимиотерапию или высокодозную химиотерапию с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК).

Около 75% пациентов отвечают на системное лечение; для динамического мониторинга эффективности терапии и выявления рецидивов используется серийное определение сывороточного уровня VEGF.